WoO: Window-of-Opportunity-Studie mit Olaparib und Durvalumab in histologisch nachgewiesenem EOC (WoO)

Einschlusskriterien:

WoO-Vorbehandlung (Screening-Phase):

1. Patienten mit vermutetem und zuvor unbehandeltem Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium, die sich einer Laparoskopie zur histologischen Diagnose und Behandlungsplanung unterziehen wollten
2. Patienten, die bereit und in der Lage sind, das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
3. Patienten, die in der Lage und bereit sind, eine frisch gefrorene Biopsie aus der Laparoskopie sowie primäres Debulking für translationale Endpunkte sowie serielle Flüssigbiopsien bereitzustellen
4. Patienten, die in der Lage und bereit sind, in Formaldehyd fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeproben aus der Laparoskopie und der primären Debulking-Operation bereitzustellen
5. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
6. Die Patienten müssen in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind
7. Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten, schriftlichen ICF für die obligatorische Biomarker- und Genforschung sowie den klinischen/therapeutischen Teil der Studie vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
8. Leistungsstatus 0-1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (siehe Anhang 1)
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben
10. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

11. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

    Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
    • chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der kombinierten Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen. Dies sollte mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beginnen und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente fortgesetzt werden, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten.

    WoO-Behandlungsphase:

13. Bestätigter fortgeschrittener (FIGO IIB/III/IV) hochgradiger, nicht muzinöser, nicht klarzelliger epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs oder bekannte (BROSTKREBS) BRCA-Mutation und jeder histologische Typ
14. Geplante primäre Debulking-Operation nach Bestätigung der Diagnose und Beurteilung der Krankheit während der Laparoskopie
15. Körpergewicht >30kg

16. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Thrombozytenzahl ≥100×10^9/L
    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) / Alanin-Aminotransferase (ALT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 × ULN sein . (Cave: Patienten mit intrahepatischen Metastasen, die den Leberfunktionstest beeinträchtigen, sind möglicherweise keine Kandidaten für eine primäre Debulking-Operation)
    • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben, wobei die Cockcroft-Gault-Gleichung oder ein 24-Stunden-Urintest verwendet wird:

Geschätzte Kreatinin-Clearance=((140-Alter [Jahre])*Gewicht (kg))/(Serum-Kreatinin (mg/dL)*72)(* 0,85)

Ausschlusskriterien:

Krankheiten:

1. Krankheit, die einen dringenden chirurgischen Eingriff erfordert
2. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnte
3. Signifikante unkontrollierte Symptombelastung (z. B., aber nicht notwendigerweise beschränkt auf großvolumigen Aszites, Kurzatmigkeit bei Belastung, Schmerzen, die eine Opioidmedikation erfordern, Anzeichen von (Sub-)Ileus
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Wirbelsäule Nabelschnurkompression, Vena-cava-superior-Syndrom, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
5. Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt (optionale Kriterien, die von der Patientenpopulation unter Ermittlung).
6. Ruhe-Elektrokardiographie (EKG), die auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.

7. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   a. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Olaparib, Durvalumab oder der Kombination verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden

8. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML) hinweisen.
9. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten
10. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
11. Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder der Leptomeningea.
12. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
13. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder einem Zustand, der die Resorption der jeweiligen Studienmedikamente beeinträchtigen könnte, z. parenterale Ernährung, Kurzdarmsyndrom, das wahrscheinlich die Resorption der Studienmedikation beeinträchtigt.
14. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

16. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B oder Hepatitis C.

    1. Aktives HBV wird durch ein bekanntes positives HBsAg-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
17. ECOG-Leistungsstatus (PS) ≥2 oder Allgemeinzustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnte

18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

    Vor-/Begleittherapie:

19. Vorherige antineoplastische Therapie bei Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs
20. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
21. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
22. Patienten, für die eine neoadjuvante Chemotherapie geplant ist oder die bei der Laparoskopie als nicht resezierbar gelten
23. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
24. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
25. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
26. Geschichte der allogenen Organtransplantation
27. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
28. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
29. Vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen Poly[ADP-Ribose]-Polymerase (PARP)-Hemmer

30. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterium Nr. 16)

    Andere Ausschlüsse:

31. Stillende Frauen
32. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
33. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten.
34. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
35. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.

36. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.

    Zusätzliche Durvalumab-spezifische Ausschlusskriterien für Kohorte B:

37. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca/MedImmune und dem Prüfarzt vereinbart.

38. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    1. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
39. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
40. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
41. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

42. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
43. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von (unerwünschten Ereignissen) UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

44. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
45. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
46. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten.
47. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
48. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Ergebnis für das Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-Hepatitis-B-Core (HBc)] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

49. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
50. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
51. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
52. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm oder anderen Immuntherapien

53. Patienten, die zuvor Anti-programmiertes Zelltod-Protein 1 (PD-1), Anti-PD-L1 oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) erhalten haben:

    1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    2. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    3. Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. Hinweis: Patienten mit endokrinen AE von ≤Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
    4. Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Belastung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.
54. Patienten, für die eine neoadjuvante Chemotherapie geplant ist (z. B., aber nicht ausschließlich, aufgrund des Ausmaßes der Krankheitsausbreitung oder des schlechten Allgemeinzustands usw.).
55. (Sub)ileus oder Zeichen eines bösartigen Darmverschlusses.