WoO: Ensayo de ventana de oportunidad de olaparib y durvalumab en COE comprobado histológicamente (WoO)

Criterios de inclusión:

Pretratamiento WoO (fase de cribado):

1. Pacientes con cáncer de ovario en estadio avanzado presunto y sin tratamiento previo planificado para someterse a laparoscopia para el diagnóstico histológico y la planificación del tratamiento
2. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
3. Pacientes capaces y dispuestos a proporcionar una biopsia fresca congelada de laparoscopia, así como una citorreducción primaria para los criterios de valoración traslacionales, así como biopsias líquidas en serie
4. Pacientes capaces y dispuestos a proporcionar muestras de tejido embebido en parafina y fijado con formaldehído (FFPE) de laparoscopia y cirugía de reducción de masa primaria
5. Pacientes ≥18 años
6. Los pacientes deben ser capaces de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
7. Suministro de ICF por escrito, firmado y fechado para la investigación genética y de biomarcadores obligatorios, así como para la parte clínica/terapéutica del estudio antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
8. Estado funcional 0-1 del grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG) (ver Apéndice 1)
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥16 semanas
10. Capacidad para tomar medicamentos orales.

11. Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

    La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y sus parejas, que son sexualmente activas, deben aceptar el uso combinado de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar a partir de la firma del consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual.

    Fase de tratamiento WoO:

13. Cáncer de ovario epitelial de células no claras, no mucinoso, de células no claras o avanzado confirmado (FIGO IIB/III/IV) o mutación BRCA conocida (cáncer de mama) y cualquier tipo histológico
14. Cirugía citorreductora primaria planificada después de la confirmación del diagnóstico y evaluación de la enfermedad durante la laparoscopia
15. Peso corporal >30 kg

16. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L
    • Recuento de plaquetas ≥100×10^9/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT), transaminasa glutámico piruvato sérica (SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5 × ULN . (advertencia: los pacientes con metástasis intrahepáticas que afectan la prueba de función hepática podrían no ser candidatos para la cirugía de reducción de masa primaria)
    • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas:

Aclaramiento de creatinina estimado=((140-edad [años])*peso (kg))/(creatinina sérica (mg/dL)*72)(* 0,85)

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas:

1. Enfermedad que requiere intervención quirúrgica urgente
2. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo del estudio
3. Carga significativa de síntomas no controlados (p. ej., entre otros, ascitis de gran volumen, dificultad para respirar al hacer ejercicio, dolor que requiere medicación con opioides, signos de (sub)íleo
4. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, trastorno convulsivo mayor no controlado, inestabilidad espinal compresión del cordón umbilical, síndrome de la vena cava superior, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
5. Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica (criterio opcional que depende de la población de pacientes bajo investigación).
6. Electrocardiografía (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito.

7. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   una. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con olaparib, durvalumab o la combinación pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

8. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (MDS/AML).
9. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferido) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
10. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
11. Evidencia de metástasis del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas.
12. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
13. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales o cualquier estado que pueda interferir con la reabsorción de los respectivos fármacos del estudio, p. nutrición parenteral, síndrome de intestino corto que probablemente interfiera con la absorción del medicamento del estudio.
14. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

16. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B o hepatitis C.

    1. El VHB activo se define por un resultado positivo conocido de HBsAg. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
    2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
17. Estado funcional (PS) ECOG ≥2 o condición general que podría interferir con el cumplimiento del protocolo del estudio

18. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

    Terapia previa / concomitante:

19. Terapia antineoplásica previa para cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario
20. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
21. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
22. Pacientes planificados para quimioterapia neoadyuvante o considerados irresecables en la laparoscopia
23. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 3A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
24. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
25. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
26. Historia del trasplante alogénico de órganos
27. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
28. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
29. Tratamiento previo con olaparib o cualquier otro inhibidor de la poli [ADP-ribosa] polimerasa (PARP)

30. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte los criterios de inclusión no. dieciséis)

    Otras exclusiones:

31. mujeres lactantes
32. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
33. Participación en otro estudio clínico intervencionista con un producto en investigación durante los últimos 3 meses.
34. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
35. Inscripción previa en el presente estudio.

36. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

    Criterios de exclusión específicos adicionales de durvalumab para la cohorte B:

37. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa oa las propiedades farmacocinéticas (PK) de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.

38. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    1. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden ser incluidos solo después de consultar con el médico del estudio.
39. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
40. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
41. Historia del trasplante alogénico de órganos.

42. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
43. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA (eventos adversos) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

44. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
45. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
46. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
47. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
48. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-hepatitis-B-core (HBc)] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

49. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
50. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
51. Pacientes que estén embarazadas o amamantando o pacientes con potencial reproductivo que no estén dispuestas a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab.
52. Aleatorización previa o tratamiento en un ensayo clínico previo de durvalumab independientemente de la asignación al brazo de tratamiento u otras inmunoterapias

53. Pacientes que han recibido previamente anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), anti PD-L1 o anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4):

    1. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    2. Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. Nota: Los pacientes con AA endocrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de >10 mg de prednisona o equivalente por día.
54. Pacientes planificados para quimioterapia neoadyuvante (p. ej., pero no exclusivamente debido a la extensión de la propagación de la enfermedad o al mal estado general, etc.).
55. (sub)íleo o signos de obstrucción intestinal maligna.