WoO: Window of Opportunity Trial af Olaparib og Durvalumab i histologisk bevist EOC (WoO)

Inklusionskriterier:

WoO-forbehandling (screeningsfase):

1. Patienter med formodet og tidligere ubehandlet fremskreden ovariecancer planlagde at gennemgå laparoskopi til histologisk diagnose og behandlingsplanlægning
2. Patienter, der er villige og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
3. Patienter, der er i stand til og villige til at give en frisk frossen biopsi fra laparoskopi samt primær debulking for translationelle endepunkter såvel som serielle væskebiopsier
4. Patienter, der er i stand til og villige til at give formaldehydfikserede paraffinindlejrede (FFPE) vævsprøver fra laparoskopi og primær debulking-kirurgi
5. Patienter i alderen ≥18 år
6. Patienter skal være i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol
7. Levering af underskrevet og dateret, skriftlig ICF til den obligatoriske biomarkør og genetisk forskning samt den kliniske/terapeutiske del af undersøgelsen forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser
8. Eastern cooperative oncology group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (se bilag 1)
9. Patienter skal have en forventet levetid ≥16 uger
10. Evne til at tage oral medicin

11. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

    Postmenopausal er defineret som:

    • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausalområdet for kvinder under 50 år
    • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​2 yderst effektive former for prævention i kombination. Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og fortsætte i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet, eller de skal helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje.

    WoO behandlingsfase:

13. Bekræftet fremskreden (FIGO IIB/III/IV) højgradig, ikke-mucinøs, ikke-klarcellet epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer eller kendt (BReast Cancer) BRCA-mutation og enhver histologisk type
14. Planlagt primær debulking-operation efter bekræftelse af diagnose og sygdomsevaluering under laparoskopi
15. Kropsvægt >30 kg

16. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Blodpladeantal ≥100×10^9/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST), serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT), serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5×ULN . (hule: patienter med intrahepatiske metastaser, der påvirker leverfunktionstest, er muligvis ikke kandidater til primær debulking-kirurgi)
    • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest:

Estimeret kreatininclearance=((140-alder [år])*vægt (kg))/(serumkreatinin (mg/dL)*72)(* 0,85)

Ekskluderingskriterier:

Medicinske tilstande:

1. Sygdom, der kræver akut kirurgisk indgreb
2. Evidens for betydelig ukontrolleret samtidig sygdom, der kunne påvirke overholdelse af undersøgelsesprotokollen
3. Betydelig ukontrolleret symptombyrde (f.eks. men ikke nødvendigvis begrænset til ascites i store mængder, åndenød ved anstrengelse, smerter, der kræver opioidmedicin, tegn på (sub)ileus
4. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, ukontrolleret større krampeanfald, ustabil spinal navlestrengskompression, superior vena cava syndrom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
5. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom (valgfri kriterier, der er afhængige af patientpopulationen iht. efterforskning).
6. Hvile-elektrokardiografi (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som bedømt af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.

7. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   en. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med olaparib, durvalumab eller kombinationen, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen

8. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi (MDS/AML).
9. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart
10. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
11. Bevis på centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeale metastaser.
12. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
13. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt indgivet medicin og patienter med mave-tarmlidelser eller en hvilken som helst status, der kan interferere med resorptionen af ​​de respektive undersøgelseslægemidler, f.eks. parenteral ernæring, korttarmssyndrom, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
14. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt

16. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B eller hepatitis C.

    1. Aktiv HBV er defineret ved et kendt positivt HBsAg-resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    2. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA
17. ECOG ydeevnestatus (PS) ≥2 eller generel tilstand, der kan forstyrre overholdelse af undersøgelsesprotokollen

18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

    Forudgående/samtidig behandling:

19. Forudgående antineoplastisk behandling for ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer
20. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandlingen
21. Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
22. Patienter, der er planlagt til neoadjuverende kemoterapi eller vurderes ikke-operable ved laparoskopi
23. Samtidig brug af kendte stærke cytokrom P450 3A (CYP3A) hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
24. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
25. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
26. Historie om allogen organtransplantation
27. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
28. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
29. Tidligere behandling med olaparib eller enhver anden poly [ADP-ribose] polymerase (PARP) hæmmer

30. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier nr. 16)

    Andre undtagelser:

31. Ammende kvinder
32. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
33. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 3 måneder.
34. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
35. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.

36. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

    Yderligere durvalumab-specifikke eksklusionskriterier for kohorte B:

37. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske (PK) egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og investigator.

38. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
    2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, kan kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
39. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
40. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
41. Historie om allogen organtransplantation.

42. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarcoidosis syndrom eller wegener syndrom [granulomatosis, graves' polyangiitis, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
43. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig (bivirkninger) bivirkning væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

44. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    1. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
45. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
46. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før studiestart.
47. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
48. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-hepatitis-B-kerne (HBc)] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

49. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
50. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
51. Patienter, der er gravide eller ammer, eller patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
52. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm eller andre immunterapier

53. Patienter, der tidligere har modtaget anti-programmeret celledødsprotein 1(PD-1), anti-PD-L1 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4):

    1. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
    2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
    3. Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. Bemærk: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    4. Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudsat, og aktuelt ikke kræve vedligeholdelsesdoser på >10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
54. Patienter, der er planlagt til neoadjuverende kemoterapi (f.eks. men ikke udelukkende på grund af forlænget sygdomsspredning eller dårlig almentilstand osv.).
55. (sub)ileus eller tegn på ondartet tarmobstruktion.