WoO : Essai de fenêtre d'opportunité de l'olaparib et du durvalumab dans un COU prouvé histologiquement (WoO)

Critère d'intégration:

Prétraitement WoO (phase de sélection) :

1. Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire à un stade avancé présumé et non traité auparavant prévoient de subir une laparoscopie pour le diagnostic histologique et la planification du traitement
2. Patients désireux et capables de se conformer au protocole de l'étude pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
3. Patients capables et désireux de fournir une biopsie congelée fraîche de la laparoscopie ainsi qu'une réduction primaire pour les critères d'évaluation translationnels ainsi que des biopsies liquides en série
4. Patients capables et désireux de fournir des échantillons de tissus enrobés de paraffine fixés au formaldéhyde (FFPE) provenant de la laparoscopie et de la chirurgie de réduction primaire
5. Patients âgés de ≥ 18 ans
6. Les patients doivent être capables de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole
7. Fourniture d'un ICF écrit signé et daté pour la recherche obligatoire de biomarqueurs et génétiques ainsi que pour la partie clinique/thérapeutique de l'étude avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude
8. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) 0-1 (voir annexe 1)
9. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥16 semaines
10. Capacité à prendre des médicaments par voie orale

11. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer (WOCBP): test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

    La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
    • ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
    • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation combinée de 2 formes de contraception hautement efficaces. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la prise du traitement à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapports sexuels.

    Phase de traitement WoO :

13. Cancer avancé confirmé (FIGO IIB/III/IV) épithélial de haut grade, non mucineux, à cellules non claires, cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif ou mutation BRCA connue (cancer du sein) et tout type histologique
14. Chirurgie de réduction primaire planifiée après confirmation du diagnostic et évaluation de la maladie pendant la laparoscopie
15. Poids corporel> 30 kg

16. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Numération plaquettaire ≥100×10^9/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST), glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT) / alanine aminotransférase (ALT), glutamique pyruvate transaminase (SGPT) sérique ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × LSN . (grotte : les patients présentant des métastases intrahépatiques affectant le test de la fonction hépatique peuvent ne pas être candidats à une chirurgie de réduction primaire)
    • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures :

Clairance de la créatinine estimée=((140-âge [ans])*poids (kg))/(créatinine sérique (mg/dL)*72)(* 0,85)

Critère d'exclusion:

Les conditions médicales:

1. Maladie nécessitant une intervention chirurgicale urgente
2. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole d'étude
3. Fardeau important des symptômes non contrôlés (par exemple, mais pas nécessairement limité à une ascite de grand volume, un essoufflement à l'effort, une douleur nécessitant des médicaments opioïdes, des signes de (sous-) iléus
4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, trouble convulsif majeur non contrôlé, colonne vertébrale instable compression du cordon, syndrome de la veine cave supérieure, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'encourir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
5. Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein localisé triple négatif peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription, et que la patiente reste indemne de maladie récurrente ou métastatique (critères facultatifs qui dépendent de la population de patientes sous enquête).
6. Électrocardiographie (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou des patients avec le syndrome du QT long congénital.

7. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   un. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par olaparib, durvalumab ou l'association ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude

8. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA).
9. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec contraste intraveineux du cerveau avant l'entrée dans l'étude
10. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
11. Signes de métastases du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées.
12. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
13. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux ou de tout état pouvant interférer avec la résorption des médicaments à l'étude respectifs, par ex. nutrition parentérale, syndrome de l'intestin court susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
14. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
15. Antécédents d'immunodéficience primaire active

16. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B ou l'hépatite C.

    1. Le VHB actif est défini par un résultat HBsAg positif connu. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
    2. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
17. Statut de performance ECOG (PS) ≥ 2 ou état général pouvant interférer avec le respect du protocole d'étude

18. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

    Traitement antérieur / concomitant :

19. Traitement antinéoplasique antérieur pour le cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif
20. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
21. Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable
22. Patients devant recevoir une chimiothérapie néoadjuvante ou jugés non résécables à la laparoscopie
23. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450 3A (CYP3A) (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
24. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
25. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure
26. Histoire de la transplantation allogénique d'organes
27. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
28. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
29. Traitement antérieur par olaparib ou tout autre inhibiteur de la poly [ADP-ribose] polymérase (PARP)

30. Les transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous aux critères d'inclusion n° 16)

    Autres exclusions :

31. Femmes qui allaitent
32. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
33. Participation à une autre étude clinique interventionnelle avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois.
34. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
35. Inscription antérieure dans la présente étude.

36. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

    Critères d'exclusion supplémentaires spécifiques au durvalumab pour la cohorte B :

37. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques (PK) d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et l'investigateur.

38. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
39. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
40. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
41. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

42. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
43. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI (événements indésirables) ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

44. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
45. Antécédents de carcinose leptoméningée
46. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
47. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
48. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface (HBsAg) du virus de l'hépatite B (HBV)), hépatite C. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-hépatite B-core (HBc)] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

49. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
50. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
51. Les patientes enceintes ou qui allaitent ou les patientes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
52. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, indépendamment de l'affectation du bras de traitement ou d'autres immunothérapies

53. Patients ayant déjà reçu une protéine anti-mort cellulaire programmée 1 (PD-1), anti PD-L1 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) :

    1. Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
    2. Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude.
    3. Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. Remarque : Les patients présentant un EI endocrinien de ≤ Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques.
    4. Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
54. Patients devant recevoir une chimiothérapie néoadjuvante (par exemple, mais pas exclusivement en raison de l'étendue de la propagation de la maladie ou d'un mauvais état général, etc.).
55. (sous-)iléus ou signes d'occlusion intestinale maligne.