WoO: Window of Opportunity Trial av Olaparib och Durvalumab i histologiskt bevisad EOC (WoO)

Inklusionskriterier:

WoO-förbehandling (screeningsfas):

1. Patienter med förmodad och tidigare obehandlad äggstockscancer i framskridet stadium planerade att genomgå laparoskopi för histologisk diagnos och behandlingsplanering
2. Patienter som är villiga och kapabla att följa studieprotokollet under studiens varaktighet inklusive genomgår behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
3. Patienter som kan och är villiga att tillhandahålla en färsk fryst biopsi från laparoskopi såväl som primär debulking för translationella endpoints såväl som seriella flytande biopsier
4. Patienter som kan och är villiga att tillhandahålla formaldehydfixerade paraffininbäddade (FFPE) vävnadsprover från laparoskopi och primär debulkingkirurgi
5. Patienter ≥18 år
6. Patienter måste kunna ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll
7. Tillhandahållande av signerad och daterad, skriftlig ICF för den obligatoriska biomarkören och genetisk forskning samt den kliniska/terapeutiska delen av studien före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser
8. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus 0-1 (se bilaga 1)
9. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥16 veckor
10. Förmåga att ta oral medicin

11. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.

    Postmenopausal definieras som:

    • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
    • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
    • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
    • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination. Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden och i minst 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet eller de måste helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge.

    WoO-behandlingsfas:

13. Bekräftad avancerad (FIGO IIB/III/IV) höggradig, icke mucinös, icke-klarcellig epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer eller känd (BRöstcancer) BRCA-mutation och någon histologisk typ
14. Planerad primär debulking operation efter bekräftelse av diagnos och sjukdomsutvärdering under laparoskopi
15. Kroppsvikt >30 kg

16. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Trombocytantal ≥100×10^9/L
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas (AST), serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT), serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara ≤5×ULN . (grotta: patienter med intrahepatiska metastaser som påverkar leverfunktionstest kanske inte är kandidater för primär debulkingkirurgi)
    • Patienter måste ha ett kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest:

Uppskattat kreatininclearance=((140-ålder [år])*vikt (kg))/(serumkreatinin (mg/dL)*72)(* 0,85)

Exklusions kriterier:

Medicinska tillstånd:

1. Sjukdom som kräver akut kirurgiskt ingrepp
2. Bevis på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med studieprotokollet
3. Betydande okontrollerad symtombörda (t.ex. men inte nödvändigtvis begränsad till ascites med stor volym, andnöd vid ansträngning, smärta som kräver opioidmedicinering, tecken på (sub)ileus
4. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, okontrollerad allvarlig krampsjukdom, instabil ryggrad navelsträngskompression, superior vena cava-syndrom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd förknippade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
5. Annan malignitet såvida den inte har behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historia av lokaliserad trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigade, förutsatt att de avslutade sin adjuvanta kemoterapi mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom (valfria kriterier som är beroende av patientpopulationen enligt undersökning).
6. Viloelektrokardiografi (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.

7. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   a. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med olaparib, durvalumab eller kombinationen får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren

8. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi (MDS/AML).
9. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart
10. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
11. Bevis på centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeala metastaser.
12. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
13. Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar eller någon status som kan störa resorptionen av respektive studieläkemedel, t.ex. parenteral näring, korttarmssyndrom som sannolikt stör absorptionen av studiemedicinen.
14. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
15. Historik av aktiv primär immunbrist

16. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B eller hepatit C.

    1. Aktivt HBV definieras av ett känt positivt HBsAg-resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
    2. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA
17. ECOG-prestandastatus (PS) ≥2 eller allmänt tillstånd som kan störa överensstämmelsen med studieprotokollet

18. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

    Tidigare/samtidig behandling:

19. Tidigare antineoplastisk behandling för äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer
20. Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
21. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell behandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt
22. Patienter som planerats för neoadjuvant kemoterapi eller bedöms som ooperbara vid laparoskopi
23. Samtidig användning av kända starka cytokrom P450 3A (CYP3A) hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
24. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
25. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation
26. Historik om allogen organtransplantation
27. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
28. Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
29. Tidigare behandling med olaparib eller någon annan poly [ADP-ribos] polymeras (PARP) hämmare

30. Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för timing se inklusionskriterier nr. 16)

    Andra undantag:

31. Ammande kvinnor
32. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
33. Deltagande i ytterligare en interventionell klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 månaderna.
34. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
35. Tidigare inskrivning i denna studie.

36. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.

    Ytterligare durvalumab-specifika uteslutningskriterier för kohort B:

37. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) ≤28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakokinetiska (PK) egenskaper hos ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca/MedImmune och utredaren.

38. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
    2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
39. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
40. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.
41. Historik om allogen organtransplantation.

42. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller wegeners syndrom [granulomatosis med graves polyangiit, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter hashimotos syndrom) stabila på hormonersättning
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
43. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av (biverkningar) biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

44. Historik om en annan primär malignitet förutom

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
45. Historik av leptomeningeal carcinomatosis
46. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart.
47. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
48. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus (HBV) ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-hepatit-B-kärna (HBc)] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

49. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
50. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
51. Patienter som är gravida eller ammar eller patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
52. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab, oavsett behandlingsarm eller andra immunterapier

53. Patienter som tidigare har fått antiprogrammerad celldödsprotein 1(PD-1), anti-PD-L1 eller anticytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA-4):

    1. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
    2. Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
    3. Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. Obs: Patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts registreras om de är stabilt bibehållna på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
    4. Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av en biverkning, inte ha upplevt återfall av biverkning vid återinflammation och för närvarande inte kräva underhållsdoser på >10 mg prednison eller motsvarande per dag.
54. Patienter som planerats för neoadjuvant kemoterapi (t.ex. men inte uteslutande på grund av förlängd sjukdomsspridning eller dåligt allmäntillstånd etc.).
55. (sub)ileus eller tecken på maligna tarmobstruktion.