WoO: Window of Opportunity Trial av Olaparib og Durvalumab i histologisk bevist EOC (WoO)

Inklusjonskriterier:

WoO-forbehandling (screeningsfase):

1. Pasienter med antatt og tidligere ubehandlet avansert stadium eggstokkreft planla å gjennomgå laparoskopi for histologisk diagnose og behandlingsplanlegging
2. Pasienter som er villige og i stand til å overholde studieprotokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
3. Pasienter som er i stand til og villige til å gi en fersk frossen biopsi fra laparoskopi samt primær debulking for translasjonsendepunkter så vel som serielle flytende biopsier
4. Pasienter som er i stand til og villige til å gi formaldehydfikserte parafininnstøpte (FFPE) vevsprøver fra laparoskopi og primær debulking-kirurgi
5. Pasienter i alderen ≥18 år
6. Pasienter må være i stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen
7. Levering av signert og datert, skriftlig ICF for den obligatoriske biomarkøren og genetisk forskning, samt den kliniske/terapeutiske delen av studien før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser
8. Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 (se vedlegg 1)
9. Pasienter må ha forventet levealder ≥16 uker
10. Evne til å ta orale medisiner

11. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

    Postmenopausal er definert som:

    • Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
    • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
    • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og deres partnere, som er seksuelt aktive, må godta bruken av 2 svært effektive former for prevensjon i kombinasjon. Dette bør startes fra signeringen av det informerte samtykket og fortsette gjennom hele perioden med studiebehandling og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikament(er), eller de må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang.

    WoO behandlingsfase:

13. Bekreftet avansert (FIGO IIB/III/IV) høygradig, ikke-mucinøs, ikke-klarcellet epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft eller kjent (BReast Cancer) BRCA-mutasjon og enhver histologisk type
14. Planlagt primær debulkingkirurgi etter bekreftelse av diagnose og sykdomsevaluering under laparoskopi
15. Kroppsvekt >30 kg

16. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Blodplateantall ≥100×10^9/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST), serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT), serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤5×ULN . (hule: pasienter med intrahepatiske metastaser som påvirker leverfunksjonstest er kanskje ikke kandidater for primær debulking-kirurgi)
    • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥51 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve:

Estimert kreatininclearance=((140-alder [år])*vekt (kg))/(serumkreatinin (mg/dL)*72)(* 0,85)

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand:

1. Sykdom som krever akutt kirurgisk inngrep
2. Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke samsvar med studieprotokollen
3. Betydelig ukontrollert symptombyrde (f.eks. men ikke nødvendigvis begrenset til store volum ascites, kortpustethet ved anstrengelse, smerte som krever opioidmedisin, tegn på (sub)ileus
4. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil spinal ledningskompresjon, superior vena cava-syndrom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
5. Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1. Pasienter med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at de fullførte sin adjuvante kjemoterapi mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom (valgfrie kriterier som er avhengig av pasientpopulasjonen under etterforskning).
6. Hvile-elektrokardiografi (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.

7. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   en. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med olaparib, durvalumab eller kombinasjonen, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen

8. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi (MDS/AML).
9. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart
10. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
11. Bevis på sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeale metastaser.
12. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
13. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser eller en hvilken som helst status som kan forstyrre resorpsjonen av de respektive studiemedikamentene, f.eks. parenteral ernæring, korttarmssyndrom som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
14. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
15. Anamnese med aktiv primær immunsvikt

16. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B eller hepatitt C.

    1. Aktiv HBV er definert av et kjent positivt HBsAg-resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
    2. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA
17. ECOG-ytelsesstatus (PS) ≥2 eller generell tilstand som kan forstyrre overholdelse av studieprotokollen

18. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

    Tidligere/samtidig behandling:

19. Tidligere antineoplastisk behandling for ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft
20. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
21. Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt
22. Pasienter som planlegges for neoadjuvant kjemoterapi eller anses som uoperable ved laparoskopi
23. Samtidig bruk av kjente sterke cytokrom P450 3A (CYP3A) hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
24. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
25. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
26. Historie om allogen organtransplantasjon
27. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
28. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
29. Tidligere behandling med olaparib eller en annen poly [ADP-ribose] polymerase (PARP) hemmer

30. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før start til studien (pakkede røde blodceller og blodplatetransfusjoner er akseptable, for timing, se inklusjonskriteriene nr. 16)

    Andre unntak:

31. Ammende kvinner
32. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
33. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene.
34. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
35. Tidligere påmelding i denne studien.

36. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

    Ytterligere durvalumab-spesifikke eksklusjonskriterier for kohort B:

37. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har funnet sted på grunn av planen eller farmakokinetiske (PK) egenskaper til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt mellom AstraZeneca/MedImmune og utrederen.

38. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

    1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
    2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
39. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
40. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
41. Historie om allogen organtransplantasjon.

42. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller wegener syndrom [granulomatose med graves polyangiitt, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
    2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
43. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg (bivirkninger) bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

44. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
45. Historie med leptomeningeal karsinomatose
46. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart.
47. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
48. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-hepatitt-B-kjerne (HBc)] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

49. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
50. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
51. Pasienter som er gravide eller ammer eller pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
52. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling eller andre immunterapier

53. Pasienter som tidligere har mottatt anti-programmert celledødsprotein 1(PD-1), anti-PD-L1 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4 (CTLA-4):

    1. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    2. Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
    3. Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. Merk: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    4. Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble gjenopptatt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på >10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
54. Pasienter som planlegges for neoadjuvant kjemoterapi (f.eks. men ikke utelukkende på grunn av utvidet sykdomsspredning eller dårlig allmenntilstand osv.).
55. (sub)ileus eller tegn på ondartet tarmobstruksjon.