WoO: Olaparibin ja durvalumabin mahdollisuuksien ikkuna histologisesti todistetussa EOC:ssa (WoO)

Sisällyttämiskriteerit:

WoO-esikäsittely (seulontavaihe):

1. Potilaille, joilla on oletettu ja aiemmin hoitamaton pitkälle edennyt munasarjasyöpä, suunnitellaan laparoskopiaa histologista diagnoosia ja hoidon suunnittelua varten
2. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan tutkimusprotokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
3. Potilaat, jotka pystyvät ja haluavat tarjota tuoreen jäädytetyn biopsian laparoskopiasta sekä primaarisen debulkoinnin translaatiopäätepisteitä varten sekä sarja nestemäisiä biopsioita
4. Potilaat, jotka pystyvät ja haluavat toimittaa formaldehydillä kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kudosnäytteitä laparoskopiasta ja primaarisesta debulking-leikkauksesta
5. ≥18-vuotiaat potilaat
6. Potilaiden on kyettävä antamaan allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
7. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen ICF:n toimittaminen pakollista biomarkkeria ja geneettistä tutkimusta sekä tutkimuksen kliinistä/terapeuttista osaa varten ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja
8. Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (katso liite 1)
9. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥16 viikkoa
10. Kyky ottaa oraalisia lääkkeitä

11. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP): negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

    Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
    • kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja heidän kumppaninsa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään. Tämä tulee aloittaa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja jatkaa koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä.

    WoO-hoitovaihe:

13. Vahvistettu pitkälle edennyt (FIGO IIB/III/IV) korkealaatuinen, ei-limamainen, epäpuhdassoluinen munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä tai tunnettu (BReast Cancer) BRCA-mutaatio ja mikä tahansa histologinen tyyppi
14. Suunniteltu ensisijainen debulking-leikkaus diagnoosin vahvistamisen ja sairauden arvioinnin jälkeen laparoskopian aikana
15. Kehon paino > 30 kg

16. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l
    • Verihiutalemäärä ≥100×10^9/l
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) / alaniiniaminotransferaasi (ALT), seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT) ≤2,5 × normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤5 × ULN . (luola: potilaat, joilla on maksansisäisiä etäpesäkkeitä, jotka vaikuttavat maksan toimintakokeeseen, eivät välttämättä ole ehdokkaita primaariseen debulking-leikkaukseen)
    • Potilaiden kreatiniinipuhdistuman on arvioitu olevan ≥51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella:

Arvioitu kreatiniinipuhdistuma =((140-ikä [vuotta])*paino (kg))/(seerumin kreatiniini (mg/dl)*72)(* 0,85)

Poissulkemiskriteerit:

Lääketieteelliset olosuhteet:

1. Sairaus, joka vaatii kiireellistä leikkausta
2. Todisteet merkittävästä hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, joka voi vaikuttaa tutkimusprotokollan noudattamiseen
3. Merkittävä hallitsematon oireiden rasitus (esim. mutta ei välttämättä rajoittuen suuriin askitesiin, hengenahdistus rasituksessa, opioidilääkitystä vaativa kipu, (sub)ileuksen merkit
4. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäydin napanuoran kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE-riskiä tai vaarantavat potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
5. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä. Potilaat, joilla on ollut paikallinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, voivat olla kelpoisia, jos he ovat saaneet adjuvanttikemoterapiansa yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja että potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta (valinnainen kriteeri, joka riippuu potilaspopulaatiosta tutkimus).
6. Lepoelektrokardiografia (EKG), joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.

7. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

   a. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahenevan olaparibi-, durvalumabi- tai yhdistelmähoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

8. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai oireet, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (MDS/AML).
9. Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaille, joilla epäillään aivometastaasseja seulonnassa, tulisi tehdä MRI (suositeltava) tai CT, jokaisessa mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa
10. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
11. Todisteet keskushermoston (CNS) tai leptomeningeaalisista etäpesäkkeistä.
12. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
13. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöt tai mikä tahansa tila, joka saattaa häiritä vastaavien tutkimuslääkkeiden resorptiota, esim. parenteraalinen ravitsemus, lyhyen suolen oireyhtymä, joka todennäköisesti häiritsee tutkimuslääkkeen imeytymistä.
14. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
15. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia

16. Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B tai hepatiitti C.

    1. Aktiivinen HBV määritellään tunnetulla positiivisella HBsAg-tuloksella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
    2. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle
17. ECOG-suorituskykytila ​​(PS) ≥2 tai yleinen tila, joka saattaa häiritä tutkimusprotokollan noudattamista

18. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

    Aikaisempi / samanaikainen hoito:

19. Aiempi antineoplastinen hoito munasarjasyövän, munanjohtimien tai primaarisen vatsakalvon syövän hoidossa
20. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
21. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote (IP), biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö ei-syöpään liittyvissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää
22. Potilaat, joille on suunniteltu neoadjuvanttikemoterapiaa tai jotka eivät ole leikattavissa laparoskopiassa
23. Tunnettujen vahvojen sytokromi P450 3A (CYP3A) -estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
24. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla
25. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista
26. Allogeenisen elinsiirron historia
27. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
28. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
29. Aiempi hoito olaparibilla tai millä tahansa muulla poly[ADP-riboosi]polymeraasin (PARP) estäjillä

30. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, katso ajoitus mukaanottokriteereistä nro. 16)

    Muut poikkeukset:

31. Imettävät naiset
32. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
33. Osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen kolmen kuukauden aikana.
34. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
35. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.

36. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

    Muut durvalumabikohtaiset poissulkemiskriteerit kohortille B:

37. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) ≤28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulun tai farmakokineettisten (PK) ominaisuuksien vuoksi, vaaditaan pidempi huuhtoutumisaika AstraZenecan/MedImmunen ja tutkijan sopimalla tavalla.

38. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

    1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
    2. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
39. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
40. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: eristettyjen leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
41. Allogeenisen elinsiirron historia.

42. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. hashimoto-oireyhtymän jälkeen), joiden hormonikorvaushoito on vakaa
    3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
43. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista, lisää merkittävästi (haittatapahtumien) haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

44. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
45. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
46. Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulisi tehdä MRI (suositus) tai CT, jokaisella mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa.
47. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein)
48. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B-ydinvasta-aineen [anti-hepatiitti-B-ydin (HBc)] ja HBsAg:n puuttumisena) esiintymisessä, ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

49. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
50. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
51. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
52. Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aiemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan tai muista immunoterapioista riippumatta

53. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet ohjelmoitua solukuoleman proteiinia 1 (PD-1), anti-PD-L1:tä tai antisytotoksista T-lymfosyyteihin liittyvää proteiinia 4 (CTLA-4):

    1. Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
    2. Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
    3. Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana. Huomautus: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, voivat ilmoittautua, jos he saavat vakaata korvaushoitoa ja ovat oireettomia.
    4. Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on uusiutunut, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia >10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa.
54. Potilaat, joille on suunniteltu neoadjuvanttikemoterapia (esim. mutta ei yksinomaan taudin leviämisen pituuden tai huonon yleiskunnon jne. vuoksi).
55. (sub)ileus tai merkkejä pahanlaatuisesta suolen tukkeutumisesta.