WoO: janela de julgamento de oportunidade de olaparibe e durvalumabe em EOC histologicamente comprovado (WoO)

Critério de inclusão:

Pré-tratamento WoO (fase de triagem):

1. Pacientes com câncer de ovário em estágio avançado presumido e não tratado previamente planejado para se submeter a laparoscopia para diagnóstico histológico e planejamento de tratamento
2. Pacientes dispostos e capazes de cumprir o protocolo do estudo durante a duração do estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
3. Pacientes capazes e dispostos a fornecer uma biópsia congelada recente da laparoscopia, bem como citorredução primária para desfechos translacionais, bem como biópsias líquidas em série
4. Pacientes capazes e dispostos a fornecer amostras de tecido fixadas em formaldeído e embebidas em parafina (FFPE) de laparoscopia e cirurgia de citorredução primária
5. Pacientes com idade ≥18 anos
6. Os pacientes devem ser capazes de dar consentimento informado assinado, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo
7. Fornecimento de ICF assinado e datado por escrito para o biomarcador obrigatório e pesquisa genética, bem como a parte clínica/terapêutica do estudo antes de qualquer procedimento, amostragem e análise específicos de estudo obrigatório
8. Status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) 0-1 (consulte o Apêndice 1)
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥16 semanas
10. Capacidade de tomar medicação oral

11. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

    A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
    • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

12. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de 2 formas altamente eficazes de contracepção em combinação. Isso deve começar a partir da assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, ou eles devem se abster total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual.

    Fase de tratamento WoO:

13. Câncer avançado avançado confirmado (FIGO IIB/III/IV) de alto grau, não mucinoso, epitelial de células não claras de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário ou mutação BRCA conhecida (BReast CAncer) e qualquer tipo histológico
14. Cirurgia de citorredução primária planejada após confirmação do diagnóstico e avaliação da doença durante a laparoscopia
15. Peso corporal > 30kg

16. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Contagem de plaquetas ≥100×10^9/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST), transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) / alanina aminotransferase (ALT), piruvato transaminase glutâmica sérica (SGPT) ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 × LSN . (caverna: pacientes com metástases intra-hepáticas que afetam o teste de função hepática podem não ser candidatos à cirurgia de citorredução primária)
    • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas:

Depuração de creatinina estimada=((140-idade [anos])*peso (kg))/(creatinina sérica (mg/dL)*72)(* 0,85)

Critério de exclusão:

Condições médicas:

1. Doença que requer intervenção cirúrgica urgente
2. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a adesão ao protocolo do estudo
3. Carga significativa descontrolada de sintomas (por exemplo, mas não necessariamente limitado a ascite de grande volume, falta de ar ao esforço, dor que requer medicação opióide, sinais de (sub)íleo
4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, distúrbio convulsivo grave não controlado, coluna vertebral instável compressão medular, síndrome da veia cava superior, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
5. Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1. Pacientes com histórico de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática (critérios opcionais que dependem da população de pacientes sob investigação).
6. Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e descontroladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) com síndrome do QT longo congênito.

7. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   uma. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com olaparibe, durvalumabe ou a combinação podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo

8. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (SMD/LMA).
9. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou uma tomografia computadorizada, preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo
10. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
11. Evidência de sistema nervoso central (SNC) ou metástases leptomeníngeas.
12. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
13. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais ou qualquer estado que possa interferir na reabsorção dos respectivos medicamentos do estudo, por exemplo, nutrição parenteral, síndrome do intestino curto provavelmente interfere na absorção da medicação do estudo.
14. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. História de imunodeficiência primária ativa

16. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B ou hepatite C.

    1. HBV ativo é definido por um resultado positivo conhecido de HBsAg. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
    2. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA HCV
17. ECOG performance status (PS) ≥2 ou condição geral que possa interferir na adesão ao protocolo do estudo

18. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

    Terapia prévia/concomitante:

19. Terapia antineoplásica prévia para câncer de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário
20. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
21. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
22. Pacientes planejados para quimioterapia neoadjuvante ou considerados irressecáveis ​​na laparoscopia
23. O uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P450 3A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
24. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
25. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
26. Histórico de transplante alogênico de órgãos
27. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
28. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
29. Tratamento prévio com olaparib ou qualquer outro inibidor de poli [ADP-ribose] polimerase (PARP)

30. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte os critérios de inclusão nº. 16)

    Outras exclusões:

31. Mulheres que amamentam
32. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
33. Participação em outro estudo clínico intervencionista com um produto experimental durante os últimos 3 meses.
34. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
35. Inscrição prévia no presente estudo.

36. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

    Critérios adicionais de exclusão específicos de durvalumabe para a coorte B:

37. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas (PK) de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador.

38. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    1. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
39. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
40. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
41. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

42. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
43. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs (Eventos Adversos) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

44. História de outra malignidade primária, exceto

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
45. História de carcinomatose leptomeníngea
46. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou uma tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo.
47. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
48. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície (HBsAg) do vírus da hepatite B (HBV), hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo anti-hepatite B [anti-hepatite-B-core (HBc)] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

49. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
50. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
51. Pacientes grávidas ou amamentando ou pacientes com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia.
52. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento ou outras imunoterapias

53. Pacientes que receberam anteriormente antiproteína de morte celular programada 1 (PD-1), anti PD-L1 ou proteína associada a linfócitos T anticitotóxica 4 (CTLA-4):

    1. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    2. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
    3. Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. Observação: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    4. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
54. Pacientes planejados para quimioterapia neoadjuvante (por exemplo, mas não exclusivamente devido à extensão da disseminação da doença ou mau estado geral, etc.).
55. (sub)íleo ou sinais de obstrução intestinal maligna.