Исследование фазы 1/2 сонодинамической терапии с использованием SONALA-001 и Exablate 4000 Type 2 у пациентов с DIPG

Критерии включения:

1. Недавно диагностированная, рентгенологически типичная DIPG, определяемая как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста и без признаков диссеминации, подходит с гистологическим подтверждением или без него.

   • Субъекты с поражениями моста, которые не соответствуют рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие, если есть гистологическое подтверждение DIPG.
   • Субъектов могут попросить дать согласие на предоставление доступа к ранее полученным результатам биопсии.
   • Если статус опухоли неизвестен или архивная опухолевая ткань недоступна, субъектов можно попросить дать согласие на посмертную биопсию, чтобы можно было провести молекулярное профилирование опухоли.
2. Предшествующее лечение, состоящее из минимум 54 Гр стандартной фокальной лучевой терапии в течение 42-49 дней.
3. Должно быть ≥ 4 недель и ≤ 24 недель после лучевой терапии и должно быть восстановление после острых эффектов до степени 1 CTCAE или исходного уровня до дня 1.
4. Должен иметь стабильную или улучшенную визуализацию по критериям RAPNO и принимать стабильную или снижающуюся дозу стероидов (максимальная доза дексаметазона 1 мг/м^2/день) до 1-го дня, как это было получено в период скрининга.
5. Минимальная окружность головы 52 см. Субъекты с минимальной окружностью головы 52 см в возрасте до 5 лет могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем.
6. Коэффициент общей плотности черепа выше 0,45 (± 0,05), рассчитанный на основе скрининговой КТ.
7. Женщины детородного возраста (FOCP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге. Субъекты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы использовать высокоэффективные противозачаточные средства в течение всего исследования. Приемлемые формы контроля над рождаемостью включают гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, трансдермальные или интравагинальные) или внутриматочную спираль (ВМС) в течение как минимум одной недели до ALA SDT, презервативы и спермицидные средства или диафрагмы и спермицидные средства. Другие приемлемые формы контроля над рождаемостью включают а) воздержание для субъектов, не ведущих половую жизнь, или б) если субъект находится в моногамных отношениях с бесплодным партнером (например, вазэктомия, выполненная по крайней мере за 6 месяцев до лечения субъекта ALA SDT) . Субъекты, вступающие в половую жизнь или вступающие в отношения с нестерильным партнером во время исследования, должны дать согласие на использование эффективной формы контроля над рождаемостью на время исследования. FOCP, принимающие гормональную терапию, должны находиться на лечении не менее 12 недель до включения в исследование и не должны менять режим дозирования во время исследования.
8. Возможность предоставить письменное, подписанное и датированное (лично или через законного представителя) информированное согласие/согласие на скрининг, применимый для участия в исследовании.
9. Шкала работоспособности Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или шкала работоспособности Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение 14 дней после визита 1, должна составлять ≥ 50%. Субъекты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.

10. Субъекты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм^3 без использования GCSF в течение 7 дней до 1-го дня.
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм^3 (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до дня 1)
    • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (последнее переливание могло быть проведено в течение 7 дней до дня 1).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • ALT(SGPT) < 3 x ВГН учреждения
    • AST(SGOT) < 3 x ВГН учреждения
    • Альбумин ≥ 3 г/дл
    • Калий ≥ нижнего предела нормального LLN
    • Общий кальций сыворотки (корректно для сывороточного альбумина) или ионизированный кальций ≥ НГН
    • Функция почек, как определено ниже:
    • Возраст 5–17 лет: СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2ас оценивается по формуле Шварца (Schwartz, 2009). Если рСКФ не соответствует возрасту по формуле Шварца, точное измерение должно быть получено по 24-часовому клиренсу креатинина.
    • Возраст ≥ 18 лет: клиренс креатинина (CLcr) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2ас оценивается по уравнению Кокрофта-Голта (КГ). Если расчетный CLCr не соответствует норме, точные измерения должны быть получены по 24-часовому клиренсу креатинина.

11. Сердечная функция, как определено ниже:

    • Фракция выброса левого желудочка ≥ 50 по данным радионуклидного исследования ИЛИ фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме
    • Отсутствие желудочковых аритмий, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    • Интервал QTc (Фридерика) < 450 мс.
12. Все колониеобразующие факторы роста (например, филграстим, сарграмостим или эритропоэтин) должны быть прекращены как минимум за 7 дней до 1-го дня или за 14 дней, если были получены составы ПЭГ.
13. Понимание, способность и готовность полностью соблюдать процедуры и ограничения обучения.

Критерий исключения:

1. Признаки прогрессирующего заболевания по рентгенологическим критериям (RAPNO)
2. Увеличение дозы стероидов до 1-го дня
3. Диагностика порфирии
4. Повышенная чувствительность к порфиринам
5. Текущая или соответствующая история других злокачественных новообразований, соматического или психического заболевания, любого медицинского расстройства, которое может потребовать лечения или сделать субъекта маловероятным для полного завершения исследования, или любого состояния, которое представляет неоправданный риск, связанный с исследуемым продуктом или процедурами.
6. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекции гепатита В или С или любой активной системной инфекции
7. Использование потенциально фототоксичных веществ (например, зверобой, гризеофульвин, тиазидные диуретики, препараты сульфонилмочевины, фенотиазины, тетрациклины, сульфаниламиды, хинолоны, экстракты гиперицина, препараты для местного применения, содержащие АЛК) в течение 24 часов до и после инфузии СОНАЛА-001
8. Предварительная или одновременная терапия любым другим противораковым (включая лучевую терапию) или исследуемым препаратом или другим исследуемым вмешательством.
9. Использование травяных добавок и добавок с рыбьим жиром в течение 7 дней до визита 1
10. Использование препаратов, разжижающих кровь, в течение 7 дней до визита 1.
11. Значительное острое ухудшение неврологического статуса в течение 7 дней до 1-го дня, по мнению исследователя.
12. Невозможность пройти МРТ (например, наличие кардиостимулятора)
13. Беременность или кормление грудью
14. Общий коэффициент плотности черепа 0,45 (± 0,05) или менее, рассчитанный на основе скрининговой КТ.
15. Неспособность принять участие в мнении исследователя из-за нежелания или неспособности вернуться для необходимых последующих визитов или получить последующие исследования для оценки токсичности терапии или соблюдения плана исследования, процедур и ограничений.