Un estudio de fase 1/2 de terapia sonodinámica con SONALA-001 y Exablate 4000 tipo 2 en pacientes con DIPG

Criterios de inclusión:

1. Los DIPG radiográficamente típicos recién diagnosticados, definidos como un tumor con epicentro pontino y compromiso difuso de más de 2/3 de la protuberancia y sin evidencia de diseminación, son elegibles con o sin confirmación histológica.

   • Los sujetos con lesiones pontinas que no cumplan con los criterios radiográficos serán elegibles si hay confirmación histológica de DIPG.
   • Se puede pedir a los sujetos que acepten proporcionar acceso a los resultados de biopsia obtenidos previamente.
   • Si se desconoce el estado del tumor o no se dispone de tejido tumoral de archivo, se puede pedir a los sujetos que acepten enviar una muestra de biopsia post-mortem para permitir el perfil molecular del tumor.
2. Tratamiento previo consistente en un mínimo de 54 Gy de radioterapia focal estándar administrada durante 42-49 días.
3. Debe tener ≥ 4 semanas y ≤ 24 semanas después de la radioterapia y debe haberse recuperado de los efectos agudos al grado 1 de CTCAE o al inicio antes del día 1.
4. Debe tener imágenes estables o mejoradas según los criterios de RAPNO y estar en una dosis estable o decreciente de esteroides (máximo dexametasona de 1 mg/m^2/día) antes del día 1, según se obtenga durante el período de selección.
5. Una circunferencia de la cabeza mínima de 52 cm. Los sujetos con una circunferencia de la cabeza mínima de 52 cm, menores de 5 años, pueden ser elegibles después de discutirlo con el monitor médico.
6. Una relación de densidad craneal general superior a 0,45 (±0,05) calculada a partir de la TC de detección.
7. Las mujeres en edad fértil (FOCP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección. Los sujetos en edad fértil o de paternidad deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, transdérmicos o intravaginales) o dispositivos intrauterinos (DIU) durante al menos una semana antes de ALA SDT, condones y espermicida o diafragma y espermicida. Otras formas aceptables de control de la natalidad incluyen a) abstinencia para sujetos que no son sexualmente activos o b) si el sujeto tiene una relación monógama con una pareja que es estéril (p. ej., vasectomía realizada al menos 6 meses antes del tratamiento con ALA SDT del sujeto) . Los sujetos que se vuelvan sexualmente activos o comiencen a tener relaciones con una pareja que no sea estéril durante el ensayo deben aceptar usar una forma eficaz de control de la natalidad durante la duración del estudio. Los FOCP que toman terapia hormonal deben estar en tratamiento durante al menos 12 semanas antes del ingreso al estudio y no deben cambiar su régimen de dosificación durante el estudio.
8. Capacidad para proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito, firmado y fechado (personalmente o a través de un representante legalmente autorizado) en la selección, según corresponda, para participar en el estudio.
9. La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para ≤ 16 años) evaluados dentro de los 14 días de la visita 1 deben ser ≥ 50 %. Los sujetos que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

10. Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm^3, sin el uso de GCSF en los 7 días anteriores al Día 1.
    • Plaquetas ≥ 100 000/ mm^3 (sin apoyo, definido como ninguna transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores al Día 1)
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (puede haber recibido la última transfusión dentro de los 7 días anteriores al día 1).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • ALT(SGPT) < 3 x ULN institucional
    • AST(SGOT) < 3 x ULN institucional
    • Albúmina ≥ 3 g/dl
    • Potasio ≥ límite inferior del LLN normal
    • Calcio sérico total (correcto para la albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LLN
    • Función renal como se define a continuación:
    • Edad 5-17 años: TFG ≥ 70 ml/min/1,73 m2as estimado por la fórmula de Schwartz (Schwartz, 2009). Si la TFGe es anormal para la edad según la fórmula de Schwartz, se debe obtener una medición precisa para el aclaramiento de creatinina de 24 horas.
    • Edad ≥ 18 años: Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min/1.73m2as estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault (C-G). Si el CLCr estimado es anormal, se debe obtener una medición precisa para el aclaramiento de creatinina de 24 horas.

11. Función cardíaca como se define a continuación:

    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 por estudio de radionúclidos controlado O fracción de acortamiento de ≥ 27 % por ecocardiograma
    • Presencia de arritmias ventriculares excepto extrasístoles ventriculares benignas.
    • Intervalo QTc (Frideriica) < 450 ms.
12. Todos los factores de crecimiento formadores de colonias (es decir, filgrastim, sargramostim o eritropoyetina) deben haberse interrumpido durante al menos 7 días antes del Día 1 o 14 días si se recibieron formulaciones de PEG.
13. Comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedad progresiva por criterios radiológicos (RAPNO)
2. Aumento de la dosis de esteroides antes del día 1
3. Diagnóstico de porfiria
4. Hipersensibilidad a las porfirinas
5. Antecedentes actuales o relevantes de otras neoplasias malignas, enfermedades físicas o psiquiátricas, cualquier trastorno médico que pueda requerir tratamiento o que haga que el sujeto sea poco probable que complete por completo el estudio, o cualquier condición que presente un riesgo indebido del producto o los procedimientos de investigación.
6. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C, o cualquier infección sistémica activa
7. Uso de sustancias potencialmente fototóxicas (p. ej., hierba de San Juan, griseofulvina, diuréticos tiazídicos, sulfonilureas, fenotiazinas, tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, extractos de hipericina, preparaciones tópicas que contienen ALA) dentro de las 24 horas anteriores y posteriores a la infusión de SONALA-001
8. Terapia previa o concurrente con cualquier otro anticanceroso (incluida la radioterapia) o fármaco en investigación u otra intervención en investigación.
9. Uso de suplementos de hierbas y aceite de pescado dentro de los 7 días anteriores a la Visita 1
10. Uso de agentes anticoagulantes dentro de los 7 días anteriores a la Visita 1
11. Deterioro agudo significativo del estado neurológico en los 7 días anteriores al Día 1, en opinión del investigador
12. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética (p. ej., presencia de un marcapasos)
13. Embarazo o lactancia
14. Una relación de densidad craneal general de 0,45 (±0,05) o menos según lo calculado a partir de la TC de detección
15. Incapacidad para participar en opinión del investigador, por no querer o no poder regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener estudios de seguimiento para evaluar la toxicidad de la terapia o cumplir con el plan, los procedimientos y las restricciones del estudio.