Um estudo de fase 1/2 da terapia sonodinâmica usando SONALA-001 e Exablate 4000 tipo 2 em pacientes com DIPG

Critério de inclusão:

1. DIPG radiograficamente típico recém-diagnosticado, definido como um tumor com epicentro pontino e envolvimento difuso de mais de 2/3 da ponte e sem evidência de disseminação, são elegíveis com ou sem confirmação histológica.

   • Indivíduos com lesões pontinas que não atendem aos critérios radiográficos serão elegíveis se houver confirmação histológica de DIPG.
   • Os indivíduos podem ser solicitados a concordar em fornecer acesso aos resultados de biópsia obtidos anteriormente.
   • Se o status do tumor for desconhecido ou o tecido do tumor de arquivo não estiver disponível, os indivíduos podem ser solicitados a concordar em enviar uma amostra de biópsia post-mortem para permitir o perfil molecular do tumor.
2. Tratamento prévio consistindo de um mínimo de 54 Gy de radioterapia focal padrão administrada durante 42-49 dias.
3. Deve ter ≥ 4 semanas e ≤ 24 semanas após a radioterapia e deve ter se recuperado dos efeitos agudos para CTCAE Grau 1 ou linha de base antes do Dia 1.
4. Deve ter imagem estável a melhorada pelos critérios RAPNO e estar em uma dose estável a decrescente de esteróides (dexametasona máxima de 1 mg/m^2/dia) antes do Dia 1, conforme obtido durante o período de Triagem.
5. Circunferência cefálica mínima de 52 cm. Indivíduos com perímetro cefálico mínimo de 52 cm, menores de 5 anos, podem ser elegíveis após discussão com o monitor médico.
6. Uma razão geral de densidade do crânio superior a 0,45 (±0,05), calculada a partir da TC de triagem.
7. Mulheres com potencial para engravidar (FOCP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem. Sujeitos com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar um controle de natalidade altamente eficaz durante todo o estudo. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem contraceptivos hormonais (oral, injetável, transdérmico ou intravaginal) ou dispositivo intrauterino (DIU) por pelo menos uma semana antes do ALA SDT, preservativo e espermicida ou diafragma e espermicida. Outras formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem a) abstinência para indivíduos que não são sexualmente ativos ou b) se o indivíduo estiver em um relacionamento monogâmico com um parceiro estéril (por exemplo, vasectomia realizada pelo menos 6 meses antes do tratamento ALA SDT do indivíduo) . Os indivíduos que se tornam sexualmente ativos ou começam a ter relações com um parceiro que não é estéril durante o estudo devem concordar em usar uma forma eficaz de controle de natalidade durante o estudo. FOCP em terapia hormonal deve estar em tratamento por pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e não deve alterar seu regime de dosagem durante o estudo.
8. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado e datado (pessoalmente ou por meio de um representante legalmente autorizado) e consentimento na triagem, conforme aplicável para participar do estudo.
9. A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de 14 dias da Visita 1 deve ser ≥ 50%. Sujeitos que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

10. Os indivíduos devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm^3, sem o uso de GCSF nos 7 dias anteriores ao Dia 1.
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm^3 (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias antes do Dia 1)
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (pode ter recebido a última transfusão dentro de 7 dias antes do Dia 1.)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
    • ALT(SGPT) < 3 x LSN institucional
    • AST(SGOT) < 3 x LSN institucional
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potássio ≥ limite inferior do LIN normal
    • Cálcio total sérico (correto para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN
    • Função Renal conforme definido abaixo:
    • Idade 5-17 anos: TFG ≥ 70 mL/min/1,73m2as estimado pela fórmula de Schwartz (Schwartz, 2009). Se a eGFR for anormal para a idade com base na fórmula de Schwartz, a medição precisa deve ser obtida pela depuração de creatinina de 24 horas.
    • Idade ≥ 18 anos: Depuração de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min/1,73m2as estimado pela equação de Cockcroft-Gault (C-G). Se a CLCr estimada for anormal, a medição precisa deve ser obtida pela depuração de creatinina de 24 horas.

11. Função Cardíaca conforme definido abaixo:

    • Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50 por estudo de radionuclídeo fechado OU fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma
    • Presença de arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
    • Intervalo QTc (Fridérica) < 450 ms.
12. Todos os fatores de crescimento formadores de colônias (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoietina) devem ter sido descontinuados por pelo menos 7 dias antes do Dia 1 ou 14 dias se formulações de PEG foram recebidas.
13. Uma compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

1. Evidência de doença progressiva por critérios radiológicos (RAPNO)
2. Aumentar a dose de esteróides antes do dia 1
3. Diagnóstico de porfiria
4. Hipersensibilidade às porfirinas
5. Histórico atual ou relevante de outra malignidade, doença física ou psiquiátrica, qualquer distúrbio médico que possa exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito conclua totalmente o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto ou procedimentos sob investigação
6. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ou qualquer infecção sistêmica ativa
7. Uso de substâncias potencialmente fototóxicas (por exemplo, erva de São João, griseofulvina, diuréticos tiazídicos, sulfoniluréias, fenotiazinas, tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, extratos de hipericina, preparações tópicas contendo ALA) dentro de 24 horas antes e após a infusão de SONALA-001
8. Terapia anterior ou concomitante com qualquer outro anticancerígeno (incluindo radioterapia) ou medicamento em investigação ou outra intervenção em investigação.
9. Uso de suplementos de ervas e óleo de peixe dentro de 7 dias antes da Visita 1
10. Uso de agentes anticoagulantes nos 7 dias anteriores à Visita 1
11. Deterioração aguda significativa no estado neurológico dentro de 7 dias antes do Dia 1, na opinião do investigador
12. Incapacidade de se submeter a ressonância magnética (por exemplo, presença de marca-passo)
13. Gravidez ou amamentação
14. Uma razão de densidade geral do crânio de 0,45 (±0,05) ou menos, conforme calculado a partir da TC de triagem
15. Incapacidade de participar na opinião do investigador, por não querer ou não poder retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou para obter estudos de acompanhamento para avaliar a toxicidade da terapia ou para aderir ao plano de estudo, procedimentos e restrições.