Трансплантация микробиоты онкологическим больным с неудачной иммунотерапией с использованием фекалий от пациентов с клиническим ответом (MITRIC)

Критерии включения:

1. Участнику должно быть 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Гистологически подтвержденная злокачественная меланома, NSCLC, CSCC, HNSCC, почечная светлоклеточная карцинома или MSI + солидный рак
3. Метастатическое заболевание или локальный рецидив, не поддающийся лечению стандартной терапией
4. Положительный результат на PD-L1 требуется для субъектов с HNSCC (> 20% комбинированных положительных баллов) и NSCLC (> 20% экспрессии PD-L1).
5. Измеряемое заболевание согласно iRECIST
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
7. Прогрессирующее заболевание, по мнению лечащего врача, на фоне терапии блокаторами PD1/PD-L1, и/или блокаторами CTLA4, и/или блокаторами LAG-3, или комбинированными режимами, включающими любой из этих агентов. Дальнейшее лечение с помощью ICI считается стандартной практикой.

8. Пациенты без какого-либо ответа на ICI в любой момент истории болезни имеют право на участие, без необходимости повторного введения ICI перед включением в исследование, даже если были назначены последующие линии противораковой терапии. Для пациентов с предшествующим ответом на ИКИ критерии зависят от формы рака:

   1. Злокачественная меланома, немелкоклеточный рак легкого и солидный рак MSI-H/dMMR: предварительный ответ на ICI допускается только в том случае, если PD под ICI был документирован менее чем за 9 месяцев до включения и без последующих линий противоопухолевой терапии. Для пациентов с предшествующим ответом на ИКИ с последующими курсами противоопухолевой терапии, а также для пациентов, которые не получали ИКИ в течение последних 9 месяцев, ИЦИ необходимо ввести повторно, и у этих пациентов снова должно наблюдаться прогрессирование заболевания во время терапии ИЦИ. .
   2. CSCC, HNSCC и почечная светлоклеточная карцинома: Допускается предварительный ответ на ICI без необходимости повторного введения, даже если были назначены последующие линии противораковой терапии, при условии, что прогрессирование заболевания было документально подтверждено при терапии ICI в течение последних 12 лет. месяцы.
9. Обязательная биопсия перед ТФМ и поражение, доступное для дальнейших биопсий
10. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев

11. Адекватная функция органа, как определено ниже:

    1. Гемоглобин > 9 г/дл
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
    3. Количество тромбоцитов ≥80 x 109/л
    4. МНО≤1,2
    5. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
    6. АСТ и АЛТ ≤2,5 x ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤5 x ВГН
    7. Альбумин >25 г/л
    8. Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​X ВГН ИЛИ измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора 24-часовой мочи для определения креатинина клиренс.
12. Способен дать подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Другие виды рака в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и леченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки или базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи)
2. Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до первой ТФМ
3. Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит. Допускаются пациенты с постоянными катетерами.
4. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
5. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены. Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
6. Перенесенная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
7. Положительный тест на ВИЧ
8. Активный гепатит B (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] при скрининге) или гепатит C. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяется как наличие отрицательного теста на HbsAg и положительный результат на антитела) тест на ядерный антиген гепатита В [анти-HBc] на антитела). Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
9. Активный туберкулез
10. Сохраняющиеся иммунные побочные эффекты от иммунотерапевтических процедур степени ≥2, исключая эндокринные побочные эффекты. Допускается продолжающаяся кожная реакция 2 степени.
11. Тяжелая инфекция в течение 14 дней до первой ТФМ, требующая госпитализации.
12. Любое состояние, которое значительно увеличивает риск перфорации во время эндоскопии для ТФМ.
13. Наличие в анамнезе или текущих данных о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать в нем. мнение лечащего следователя.
14. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству и требованиям исследования.
15. Требование системных антибиотиков на момент включения в исследование.
16. Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 5 дней до первой ТФМ.
17. В настоящее время получает другую исследуемую терапию, которая может помешать интерпретации данных в этом исследовании.

18. Получал лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 10 дней до первой ТФМ или предполагаемой необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследования. Допускается суточная доза, эквивалентная ≤10 мг преднизолона.

    1. В исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно дексаметазон от тошноты).
    2. Пациентам с аллергической реакцией на внутривенное введение контраста в анамнезе, требующей предварительного лечения стероидами, следует провести исходную и последующую оценку опухоли с помощью МРТ.
    3. Допускается использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией и низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.
19. Беременные или кормящие грудью
20. Любая причина, по которой, по мнению исследователя, пациент не должен участвовать