Przeszczep mikrobiomu pacjentom z rakiem, u których nie powiodła się immunoterapia przy użyciu kału od osób udzielających odpowiedzi klinicznej (MITRIC)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w chwili podpisania świadomej zgody
2. Potwierdzony histologicznie czerniak złośliwy, NSCLC, CSCC, HNSCC, rak jasnokomórkowy nerki lub rak lity MSI+
3. Choroba z przerzutami lub wznowa miejscowa nieuleczalna standardową terapią
4. Pozytywny wynik PD-L1 jest wymagany u pacjentów z HNSCC (>20% łącznie pozytywnych wyników) i NSCLC (>20% ekspresji PD-L1)
5. Mierzalna choroba według iRECIST
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Postępująca choroba, w ocenie lekarza prowadzącego, podczas leczenia blokerami PD1/PD-L1 i/lub blokerami CTLA4 i/lub blokerami LAG-3 lub schematami skojarzonymi obejmującymi którykolwiek z tych środków. Dalsze leczenie ICI uważa się za mieszczące się w standardowej praktyce.

8. Pacjenci bez jakiejkolwiek odpowiedzi na ICI w jakimkolwiek momencie swojej historii choroby kwalifikują się, bez potrzeby ponownego wprowadzenia ICI przed włączeniem, nawet jeśli zastosowano kolejne linie terapii przeciwnowotworowej. W przypadku pacjentów z wcześniejszą odpowiedzią na ICI kryteria zależą od postaci nowotworu:

   1. Czerniak złośliwy, NSCLC i nowotwory lite MSI-H/dMMR: Wcześniejsza odpowiedź na ICI jest dozwolona tylko wtedy, gdy udokumentowano PD w ramach ICI na mniej niż 9 miesięcy przed włączeniem i bez kolejnych linii terapii przeciwnowotworowej. W przypadku pacjentów z wcześniejszą odpowiedzią na ICI, a następnie kolejne linie terapii przeciwnowotworowej oraz pacjentów, którzy nie otrzymywali ICI w ciągu ostatnich 9 miesięcy, należy ponownie wprowadzić ICI, a u tych pacjentów musi ponownie wystąpić progresja choroby podczas leczenia ICI .
   2. CSCC, HNSCC i rak jasnokomórkowy nerki: Dopuszczalna jest wcześniejsza odpowiedź na ICI, bez konieczności ponownego włączenia, nawet jeśli stosowano kolejne linie terapii przeciwnowotworowej, pod warunkiem udokumentowania progresji choroby w trakcie terapii ICI przez ostatnie 12 miesiące.
9. Obowiązkowa biopsja przed FMT i zmiana dostępna do dalszych biopsji
10. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące

11. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

    1. Hemoglobina > 9 g/dl
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    3. Liczba płytek krwi ≥80 x 109/l
    4. INR≤1,2
    5. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
    6. AST i ALT ≤2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤5 x GGN
    7. Albumina >25 g/L
    8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​X GGN LUB zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub CL kreatyniny obliczony >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu oznaczenia kreatyniny luz.
12. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej

Kryteria wyłączenia:

1. Inne nowotwory występujące w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry)
2. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej rozpoznany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 2 tygodnie przed pierwszym FMT
3. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. Dopuszcza się pacjentów z założonym na stałe cewnikiem
4. Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych muszą przyjmować stabilny schemat w momencie włączenia do badania. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np.
5. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
6. Przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
7. Pozytywny test na obecność wirusa HIV
8. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustało (zdefiniowane jako ujemny wynik testu HbsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała) na test na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
9. Aktywna gruźlica
10. Trwające działania niepożądane o podłożu immunologicznym, wynikające z leczenia immunoterapią, które są stopnia ≥2, z wyłączeniem działań niepożądanych dotyczących układu hormonalnego. Dopuszczalna jest trwająca reakcja skórna stopnia 2.
11. Ciężka infekcja w ciągu 14 dni przed pierwszym FMT, wymagająca hospitalizacji.
12. Każdy stan, który znacznie zwiększa ryzyko perforacji podczas endoskopii w przypadku FMT.
13. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie.
14. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę i wymagania badania
15. Wymóg ogólnoustrojowych antybiotyków w momencie włączenia do badania.
16. Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 5 dni przed pierwszym FMT.
17. Obecnie otrzymuje inną badaną terapię, która może zakłócać interpretację danych w tym badaniu.

18. Otrzymane leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 10 dni przed pierwszym FMT lub przewidywanym zapotrzebowaniem dla ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania. Dozwolona jest dawka dzienna odpowiadająca ≤10 mg prednizolonu.

    1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności).
    2. U pacjentów z reakcją alergiczną na środek kontrastowy dożylny w wywiadzie, wymagających wstępnego leczenia sterydami, należy wykonać wyjściową i późniejszą ocenę guza za pomocą rezonansu magnetycznego.
    3. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w przypadku niewydolności kory nadnerczy.
19. Ciąża lub karmienie piersią
20. Każdy powód, dla którego zdaniem badacza pacjent nie powinien brać udziału w badaniu