Trasplante de microbiota a pacientes con cáncer que no han respondido a la inmunoterapia utilizando heces de personal de respuesta clínica (MITRIC)

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener 18 años de edad, al momento de firmar el consentimiento informado
2. Melanoma maligno confirmado histológicamente, NSCLC, CSCC, HNSCC, carcinoma renal de células claras o cáncer sólido MSI+
3. Enfermedad metastásica o recurrencia local no curable con terapia estándar
4. Se requiere positividad de PD-L1 para sujetos con HNSCC (>20 % de puntaje positivo combinado) y NSCLC (>20 % de expresión de PD-L1)
5. Enfermedad medible según iRECIST
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
7. Enfermedad progresiva, según lo considere el médico tratante, en terapia con bloqueadores de PD1/PD-L1 y/o bloqueadores de CTLA4 y/o bloqueadores de LAG-3, o regímenes combinados que comprenden cualquiera de estos agentes. Se considera que el tratamiento adicional con ICI está dentro de la práctica estándar.

8. Los pacientes sin respuesta a ICI en ningún momento durante su historial de enfermedad son elegibles, sin necesidad de reintroducir ICI antes de la inscripción, incluso si se han administrado líneas posteriores de terapia contra el cáncer. Para pacientes con respuesta previa a ICI, los criterios dependen de la forma del cáncer:

   1. Cánceres sólidos de melanoma maligno, NSCLC y MSI-H/dMMR: se permite una respuesta previa a ICI solo si se ha documentado EP bajo ICI <9 meses antes de la inscripción y sin líneas posteriores de terapia contra el cáncer. Para los pacientes con respuesta previa a ICI seguida de líneas posteriores de terapia contra el cáncer, y los pacientes que no han recibido ICI en los últimos 9 meses, se debe volver a introducir ICI, y estos pacientes deben volver a mostrar enfermedad progresiva mientras reciben terapia con ICI. .
   2. CSCC, HNSCC y carcinoma renal de células claras: se permite la respuesta previa a ICI, sin necesidad de reintroducción, incluso si se han administrado líneas posteriores de terapia contra el cáncer, siempre que se haya documentado progresión de la enfermedad bajo terapia ICI los últimos 12 meses.
9. Biopsia pre-FMT obligatoria y lesión accesible para biopsias posteriores
10. Esperanza de vida >3 meses

11. Función adecuada del órgano como se define a continuación:

    1. Hemoglobina > 9 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
    3. Recuento de plaquetas ≥80 x 109/L
    4. INR≤1.2
    5. Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN).
    6. AST y ALT ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
    7. Albúmina >25 g/L
    8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​X LSN O aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o creatinina calculada CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de creatinina autorización.
12. Capaz de dar consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

1. Otro cáncer dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o cáncer de piel de células basales o de células escamosas)
2. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes del primer FMT
3. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Se permiten pacientes con catéteres permanentes.
4. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
5. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio, arritmias inestables o angina inestable. Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
6. Se sometió a un trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos
7. Una prueba positiva para el VIH
8. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HbsAg negativa y un anticuerpo positivo). a la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
9. Tuberculosis activa
10. Efectos adversos en curso relacionados con el sistema inmunitario de los tratamientos de inmunoterapia que son de Grado ≥2, excluyendo los efectos adversos endocrinos. Se permite una reacción cutánea de grado 2 en curso.
11. Infección grave dentro de los 14 días anteriores al primer FMT, que requiere hospitalización.
12. Cualquier condición que aumente significativamente el riesgo de perforación durante la endoscopia para FMT.
13. Un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del Investigador tratante.
14. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación y los requisitos del juicio
15. Un requerimiento de antibióticos sistémicos al momento de ingresar al estudio.
16. Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de los 5 días anteriores al primer FMT.
17. Actualmente recibe otra terapia de estudio que puede interferir con la interpretación de los datos en este estudio.

18. Recibió tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de los 10 días anteriores al primer FMT o requisito anticipado para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite una dosis diaria equivalente a ≤10 mg de prednisolona.

    1. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden participar en el estudio.
    2. Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al medio de contraste intravenoso que requieran tratamiento previo con esteroides deben someterse a evaluaciones basales y posteriores del tumor mediante resonancia magnética.
    3. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.
19. embarazada o amamantando
20. Cualquier motivo por el cual, en opinión del investigador, el paciente no debería participar