Trapianto di microbiota a pazienti affetti da cancro che hanno fallito l'immunoterapia utilizzando le feci dei pazienti clinici (MITRIC)

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve avere 18 anni di età, al momento della firma del consenso informato
2. Melanoma maligno confermato istologicamente, NSCLC, CSCC, HNSCC, carcinoma renale a cellule chiare o carcinoma solido MSI+
3. Malattia metastatica o recidiva locale non curabile con la terapia standard
4. La positività PD-L1 è richiesta per i soggetti con HNSCC (>20% punteggio positivo combinato) e NSCLC (>20% espressione PD-L1)
5. Malattia misurabile secondo iRECIST
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
7. Malattia progressiva, come considerata dal medico curante, in terapia con bloccanti PD1/PD-L1 e/o bloccanti CTLA4 e/o bloccanti LAG-3, o regimi di combinazione comprendenti uno qualsiasi di questi agenti. Un ulteriore trattamento con ICI è considerato all'interno della pratica standard.

8. I pazienti senza alcuna risposta all'ICI in qualsiasi momento durante la loro storia di malattia sono idonei, senza necessità di reintroduzione dell'ICI prima dell'arruolamento, anche se sono state somministrate linee successive di terapia antitumorale. Per i pazienti con precedente risposta all'ICI, i criteri dipendono dalla forma tumorale:

   1. Melanoma maligno, NSCLC e tumori solidi MSI-H/dMMR: la risposta precedente all'ICI è consentita solo se il PD sotto ICI è stato documentato <9 mesi prima dell'arruolamento e senza successive linee di terapia antitumorale. Per i pazienti con precedente risposta all'ICI seguita da linee successive di terapia antitumorale e per i pazienti che non hanno ricevuto ICI negli ultimi 9 mesi, l'ICI deve essere reintrodotto e questi pazienti devono nuovamente mostrare una progressione della malattia durante la terapia con ICI .
   2. CSCC, HNSCC e carcinoma renale a cellule chiare: è consentita una risposta precedente all'ICI, senza necessità di reintroduzione, anche se sono state somministrate linee successive di terapia antitumorale, a condizione che la progressione della malattia sia stata documentata durante la terapia con ICI negli ultimi 12 mesi.
9. Biopsia pre-FMT obbligatoria e lesione accessibile per ulteriori biopsie
10. Aspettativa di vita > 3 mesi

11. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

    1. Emoglobina > 9 g/dL
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    3. Conta piastrinica ≥80 x 109/L
    4. INR≤1,2
    5. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN).
    6. AST e ALT ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
    7. Albumina >25 g/L
    8. Creatinina sierica ≤1,5 ​​X ULN OPPURE clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della creatinina liquidazione.
12. In grado di dare il consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose)
2. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima del primo FMT
3. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza
4. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
5. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmie instabili o angina instabile. Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
6. Sottoposto a trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
7. Un test positivo per l'HIV
8. Epatite B attiva (definita come test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come test HbsAg negativo e anticorpi positivi al test dell'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
9. Tubercolosi attiva
10. Effetti avversi immuno-correlati in corso da trattamenti immunoterapici di grado ≥2, esclusi gli effetti avversi endocrini. È consentita una reazione cutanea di grado 2 in corso.
11. Infezione grave entro 14 giorni prima del primo FMT, che richiede il ricovero in ospedale.
12. Qualsiasi condizione che aumenti significativamente il rischio di perforazione durante l'endoscopia per FMT.
13. Una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere dell'investigatore curante.
14. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione e i requisiti del processo
15. Un requisito di antibiotici sistemici al momento dell'ingresso nello studio.
16. Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa entro 5 giorni prima del primo FMT.
17. Attualmente in trattamento con altre terapie in studio che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati in questo studio.

18. Ricevuto trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 10 giorni prima del primo FMT o requisito anticipato per i farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio. È consentita una dose giornaliera equivalente a ≤10 mg di prednisolone.

    1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio.
    2. I pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a valutazioni del tumore al basale e successive eseguite mediante risonanza magnetica.
    3. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.
19. Incinta o allattamento
20. Qualsiasi motivo per cui, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non dovrebbe partecipare