Mikrobiota-Transplantation an Krebspatienten, bei denen die Immuntherapie fehlgeschlagen ist, unter Verwendung von Fäkalien von klinischen Respondern (MITRIC)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein
2. Histologisch bestätigtes malignes Melanom, NSCLC, CSCC, HNSCC, klarzelliges Nierenkarzinom oder MSI+ solider Krebs
3. Metastasen oder Lokalrezidive, die durch die Standardtherapie nicht heilbar sind
4. PD-L1-Positivität ist für Patienten mit HNSCC (> 20 % kombinierter positiver Score) und NSCLC (> 20 % PD-L1-Expression) erforderlich.
5. Messbare Erkrankung nach iRECIST
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Fortschreitende Erkrankung, wie vom behandelnden Arzt beurteilt, unter Therapie mit PD1/PD-L1-Blockern und/oder CTLA4-Blockern und/oder LAG-3-Blockern oder Kombinationsschemata, die einen dieser Wirkstoffe umfassen. Die weitere Behandlung mit ICI gilt als Standardpraxis.

8. Patienten, die zu keinem Zeitpunkt ihrer Krankheitsgeschichte auf ICI ansprachen, sind teilnahmeberechtigt, ohne dass eine Wiedereinführung der ICI vor der Aufnahme erforderlich ist, selbst wenn nachfolgende Linien der Krebstherapie gegeben wurden. Bei Patienten mit vorherigem Ansprechen auf ICI hängen die Kriterien von der Krebsform ab:

   1. Malignes Melanom, NSCLC und solide MSI-H/dMMR-Krebsarten: Ein vorheriges Ansprechen auf ICI ist nur zulässig, wenn PD unter ICI < 9 Monate vor der Aufnahme und ohne nachfolgende Anti-Krebs-Therapielinien dokumentiert wurde. Bei Patienten mit vorherigem Ansprechen auf ICI, gefolgt von nachfolgenden Linien der Krebstherapie, und Patienten, die in den letzten 9 Monaten keine ICI erhalten haben, muss ICI erneut eingeführt werden, und diese Patienten müssen während der ICI-Therapie erneut eine fortschreitende Krankheit zeigen .
   2. CSCC, HNSCC und klarzelliges Nierenkarzinom: Ein vorheriges Ansprechen auf ICI ist zulässig, ohne dass eine Wiedereinführung erforderlich ist, selbst wenn nachfolgende Linien der Antikrebstherapie gegeben wurden, vorausgesetzt, dass eine Krankheitsprogression unter ICI-Therapie in den letzten 12 Jahren dokumentiert wurde Monate.
9. Obligatorische Prä-FMT-Biopsie und Läsion für weitere Biopsien zugänglich
10. Lebenserwartung >3 Monate

11. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

    1. Hämoglobin > 9 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    3. Thrombozytenzahl ≥80 x 109/l
    4. INR ≤ 1,2
    5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    6. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
    7. Albumin >25 g/l
    8. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung von Kreatinin Spielraum.
12. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

1. Andere Krebserkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Krebserkrankungen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom)
2. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der ersten FMT klinisch stabil war
3. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites. Patienten mit Verweilkathetern sind erlaubt
4. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
5. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
6. Unterzog sich einer allogenen Stammzell- oder soliden Organtransplantation
7. Ein positiver HIV-Test
8. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HbsAg-Test und positiver Antikörper). Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
9. Aktive Tuberkulose
10. Anhaltende immunvermittelte Nebenwirkungen von Immuntherapiebehandlungen, die Grad ≥2 sind, ausgenommen endokrine Nebenwirkungen. Eine anhaltende Hautreaktion Grad 2 ist zulässig.
11. Schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor dem ersten FMT, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
12. Jeder Zustand, der das Perforationsrisiko während der FMT-Endoskopie signifikant erhöht.
13. Eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen könnten die Meinung des behandelnden Prüfarztes.
14. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit und die Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
15. Ein Bedarf an systemischen Antibiotika zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
16. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 5 Tagen vor dem ersten FMT.
17. Derzeit eine andere Studientherapie erhalten, die die Interpretation der Daten in dieser Studie beeinträchtigen kann.

18. Erhaltene Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 10 Tagen vor dem ersten FMT oder erwarteter Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie. Eine Tagesdosis von ≤ 10 mg Prednisolon ist zulässig.

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden.
    2. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die eine Steroid-Vorbehandlung erfordern, sollten Ausgangsuntersuchungen und anschließende Tumorbeurteilungen mittels MRT durchgeführt werden.
    3. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt.
19. Schwanger oder stillend
20. Jeder Grund, warum der Patient nach Meinung des Prüfarztes nicht teilnehmen sollte