Transplantace mikrobioty pacientům s rakovinou, u kterých selhala imunoterapie pomocí stolice od klinických respondentů (MITRIC)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníkovi musí být v době podpisu informovaného souhlasu 18 let
2. Histologicky potvrzený maligní melanom, NSCLC, CSCC, HNSCC, renální světlobuněčný karcinom nebo MSI+ solidní karcinom
3. Metastatické onemocnění nebo lokální recidivy neléčitelné standardní terapií
4. Pozitivita PD-L1 je vyžadována u subjektů s HNSCC (>20% kombinované pozitivní skóre) a NSCLC (>20% exprese PD-L1)
5. Měřitelné onemocnění podle iRECIST
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Progresivní onemocnění, podle zvážení ošetřujícího lékaře, při terapii PD1/PD-L1 blokátory a/nebo CTLA4-blokátory a/nebo LAG-3 blokátory, nebo kombinační režimy obsahující kterékoli z těchto činidel. Další léčba pomocí ICI je považována za běžnou praxi.

8. Pacienti bez jakékoli odezvy na ICI v kterémkoli časovém bodě v průběhu jejich anamnézy jsou způsobilí, aniž by bylo nutné znovu zavádět ICI před zařazením, a to i v případě, že byly podány následující linie protinádorové terapie. U pacientů s předchozí odpovědí na ICI závisí kritéria na formě rakoviny:

   1. Maligní melanom, NSCLC a MSI-H/dMMR solidní karcinomy: Předchozí odpověď na ICI je povolena pouze v případě, že PD pod ICI byla dokumentována < 9 měsíců před zařazením do studie a bez následných linií protinádorové terapie. U pacientů s předchozí odpovědí na ICI s následnou protinádorovou terapií a pacientů, kteří nedostali ICI posledních 9 měsíců, musí být ICI znovu zavedena a tito pacienti musí znovu vykazovat progresivní onemocnění během léčby ICI .
   2. CSCC, HNSCC a renální světlobuněčný karcinom: Předchozí odpověď na ICI je povolena, bez nutnosti opětovného zavedení, i když byly podány následující linie protinádorové terapie, za předpokladu, že progrese onemocnění byla zdokumentována při léčbě ICI za posledních 12 měsíce.
9. Povinná pre-FMT biopsie a léze dostupná pro další biopsie
10. Předpokládaná délka života > 3 měsíce

11. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

    1. Hemoglobin > 9 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    3. Počet krevních destiček ≥80 x 109/l
    4. INR≤1,2
    5. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
    6. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    7. Albumin >25 g/l
    8. Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN NEBO naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtený kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení kreatininu odbavení.
12. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Jiná rakovina během 3 let před vstupem do studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným kurativním výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže)
2. Komprese míchy není definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu > 2 týdnů před prvním FMT
3. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites. Pacienti se zavedenými katetry jsou povoleni
4. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současnosti spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.
5. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem
6. Podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk nebo pevných orgánů
7. Pozitivní test na HIV
8. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitida C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovaná jako pacienti s negativním testem HbsAg a pozitivní protilátkou test na jádrový antigen hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
9. Aktivní tuberkulóza
10. Přetrvávající imunitně podmíněné nežádoucí účinky imunoterapie, které jsou stupně ≥2, s výjimkou endokrinních nežádoucích účinků. Je povolena pokračující kožní reakce 2. stupně.
11. Závažná infekce během 14 dnů před první FMT vyžadující hospitalizaci.
12. Jakýkoli stav, který významně zvyšuje riziko perforace během endoskopie pro FMT.
13. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele.
14. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci a požadavky studie
15. Požadavek systémových antibiotik v době vstupu do studie.
16. Dostával perorální nebo IV antibiotika během 5 dnů před prvním FMT.
17. V současné době dostává jinou studijní terapii, která může interferovat s interpretací dat v této studii.

18. Přijatá léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 10 dnů před prvním FMT nebo předpokládaným požadavkem pro systémové imunosupresivní léky během studie. Je povolena denní dávka ekvivalentní ≤10 mg prednisolonu.

    1. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost).
    2. U pacientů s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčbu steroidy by mělo být provedeno základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI.
    3. Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízkých dávkách pro adrenokortikální insuficienci je povoleno.
19. Těhotné nebo kojící
20. Jakýkoli důvod, proč by se podle názoru zkoušejícího pacient neměl zúčastnit