Ленватиниб плюс пембролизумаб у пациентов с метастатической увеальной меланомой, ранее не получавшей ингибитор контрольных точек иммунного ответа

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом метастатической увеальной меланомы.
• Участники мужского пола должны дать согласие на использование средств контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы ленватиниба, а также воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Женщины-участницы имеют право участвовать, если они не беременны (см. Приложение 3), не кормят грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
  2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после пембролизумаба или ленватиниба, в зависимости от того, что наступит позже.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие измеримого заболевания на основе iRECIST. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Если доступны только слайды, потребуется десять слайдов. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 2). Образцы должны быть собраны в течение 7 дней до начала исследования.
• Субъекты должны согласиться на парные свежие образцы биопсии опухоли (которые должны быть собраны до лечения и на 15-й день). Субъекты с метастазами опухоли, которые не поддаются биопсии под визуальным контролем или у которых есть противопоказания к биопсии (включая, помимо прочего, антикоагулянтную терапию, которую нельзя прервать для биопсии), по-прежнему имеют право на участие в клиническом исследовании без проведения биопсии.

Критерий исключения:

• Женщина-женщина-женщина с положительным сывороточным тестом на беременность в течение 24 часов до первой дозы исследуемого вмешательства (см. Приложение 3).
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ). Допускается предшествующая терапия Тебентафуспом. Разрешена предварительная терапия, направленная на печень (включая, помимо прочего, радиоэмболизацию, химиоэмболизацию, иммуноэмболизацию, радиочастотную абляцию, внешнее лучевое облучение и резекцию).
• Участники, ранее получавшие лучевую терапию, должны были оправиться от всех связанных с радиацией токсичностей и не нуждаться в кортикостероидах.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вирусных вакцин и мРНК-вакцин.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, раком мочевого пузыря на ранней стадии или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>140 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
• Электролитные нарушения, которые не были устранены
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
• Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
• Субъекты с протеинурией ≥2+ при тестировании мочи полосками. Тем не менее, у субъектов с протеинурией ≥2+ при тестировании мочи с полосками можно провести 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с протеинурией <1 г/24 часа имеют право на участие.
• Субъекты, которые не оправились адекватно от какой-либо токсичности других схем противоракового лечения и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии. Приостановить прием ленватиниба как минимум за 1 неделю до плановой операции. Не вводить в течение по крайней мере 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления раны.
• Женщины, кормящие грудью или беременные на скрининге или исходном уровне (что подтверждается положительным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [ß-hCG] (или хорионический гонадотропин человека [hCG]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами ß -ХГЧ [или ХГЧ]).
• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после последней дозы.
• У участника тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к ленватинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.