Lenvatinib plus Pembrolizumab u pacientů s naivním inhibitorem imunitního kontrolního bodu naivním metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou metastatického uveálního melanomu.
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce lenvatinibu a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastnice se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
  2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dní po pembrolizumabu nebo po lenvatinibu řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3, podle toho, co nastane později.
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít měřitelnou nemoc na základě iRECIST. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Pokud jsou k dispozici pouze diapozitivy, bude zapotřebí deset diapozitivů. Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní intervence.
• Subjekty musí souhlasit s tím, že podstoupí párové vzorky čerstvé biopsie nádoru (které budou odebrány před léčbou a den #15). Subjekty s nádorovými metastázami, které nejsou přístupné obrazem řízeným biopsiím nebo kteří mají kontraindikaci k biopsii (včetně, ale bez omezení na antikoagulační léčbu, kterou nelze kvůli biopsii přerušit), jsou stále způsobilí k účasti v klinické studii, aniž by podstoupili biopsii.

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v séru do 24 hodin před první dávkou studijní intervence (viz Příloha 3).
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ). Předchozí léčba přípravkem Tebentafusp je povolena. Je povolena předchozí terapie zaměřená na játra (včetně, ale bez omezení na ně, radioembolizace, chemoembolizace, imunoembolizace, radiofrekvenční ablace, zevního ozáření a resekce).
• Účastníci, kteří byli dříve léčeni radiační terapií, se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nepotřebují kortikosteroidy.
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Je povoleno podávání vakcín s usmrceným virem a vakcín s mRNA.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, raným stádiem rakoviny močového měchýře nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu, rakovinou děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
• Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>140 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
• Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.
• Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.
• Subjekty s proteinurií ≥2+ při testování močovými proužky. Avšak jedinci s proteinurií ≥2+ při testování moči pomocí proužků mohou podstoupit 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s proteinurií < 1 g/24 hodin jsou způsobilé k účasti.
• Subjekty, které se před zahájením léčby adekvátně nezotavily z jakékoli toxicity z jiných protirakovinných léčebných režimů a/nebo komplikací z velkého chirurgického zákroku. Vysadit lenvatinib alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým výkonem. Nepodávejte po dobu alespoň 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo výchozím stavu (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [ß-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek ß -hCG [nebo hCG]).
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a 120 dní po poslední dávce
• Účastník má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na lenvatinib a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek