HR положительный, HER2 отрицательный распространенный рак молочной железы с прогрессированием после эндокринной терапии

Критерии включения:

1. Понимание и добровольное подписание формы информированного согласия;
2. Женщина, возраст ≥ 18 лет и <65 лет;

3. Гистопатологический и молекулярно-патологически подтвержденный HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы (на основании последнего результата теста);

   Примечания:

   Положительный HR определяется как положительный рецептор эстрогена (ER), отрицательный или положительный рецептор прогестерона (PR) (≥1% положительных окрашенных клеток будет рассматриваться как положительный рецептор); Отрицательный HER2: отрицательный результат иммуногистохимии (IHC) (0, 1+) ​​или результат IHC 2+ и отрицательный результат амплификации гибридизации in situ (ISH);

4. Прогрессирование после эндокринной терапии, подходящее для химиотерапии на поздних стадиях, включая следующие состояния (соответствие любому из них):

   Первичная эндокринная резистентность: рецидив менее чем через два года после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование заболевания менее чем через 6 месяцев после поздней стадии эндокринной терапии 1-й линии. Для больных с первичной эндокринной резистентностью не допускается применение другой системной терапии, кроме эндокринной терапии в рецидивирующем/прогредиентном периоде (допускается сочетанное применение ингибитора CDK4/6, эверолимуса или ингибитора HDAC с эндокринной терапией). Ранее применялось не более 2 линий системной терапии при распространенном заболевании.

   Вторичная (приобретенная) эндокринорезистентность: рецидив более чем через 2 года после адъювантной эндокринной терапии и в течение одного года после ее прекращения или прогрессирование заболевания через ≥6 месяцев после поздней стадии эндокринной терапии 1-й линии. Пациентам с вторичной (приобретенной) эндокринной резистентностью рекомендуется не менее 1 линии, но не более 3 линий эндокринной терапии при распространенном заболевании (допускается сочетанное применение ингибитора CDK4/6, эверолимуса или ингибитора HDAC с эндокринной терапией), и количество линий не будет рассчитано для адъювантной эндокринной терапии. Ранее применялось не более 3-х линий системной терапии при распространенном заболевании.

5. Отсутствие использования химиотерапии при рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы;
6. По крайней мере одно экстракраниальное измеримое поражение (RECIST 1.1);
7. Абсолютное количество моноцитов (АМС) периферической крови <0,25×109/л (проверено в местной лаборатории, допускается однократное повторение, если АМС колеблется в пределах 0,25~0,35×109/л) на скрининге);
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка статуса работы 0–1;
9. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
10. Восстановление токсичности, вызванной предшествующей терапией (за исключением алопеции), до степени 1 (Национальный институт рака - Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) или нормального уровня;

11. Хорошая органная функция в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата:

    Гематология: отсутствие переливания тромбоцитов или любого фактора роста в течение 7 дней до визита для скрининга, количество лейкоцитов ≥3×109/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л L, гемоглобин ≥90 г/л; Функция печени: общий билирубин сыворотки ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН) или общий билирубин ≤3×ВГН при синдроме Жильбера; аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН или АСТ и АЛТ≤5×ВГН при метастазах в печень; Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН.

12. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата, и они и их супруги соглашаются принимать эффективные меры контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы.

Критерий исключения:

1. Известные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему, включая метастазы в головной мозг или менингеальные метастазы, или симптомы, указывающие на раковый менингит, лептоменингеальное заболевание и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе допускаются к включению, если они получали определенное местное лечение (например, лучевую терапию, хирургическое лечение), прекратили прием противосудорожных препаратов и стероидов не менее чем за 4 недели до первой дозы. исследуемого препарата и имеют стабильные клинические проявления;
2. Предшествующее использование высокодозной химиотерапии плюс трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
3. операция 4 степени, выполненная в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или операция 2 или 3 степени, выполненная в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата;
4. Аномальная функция щитовидной железы, которая плохо контролируется после лечения;
5. Химиотерапия, эндокринная терапия или лечение другим исследуемым продуктом в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше); или лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (за исключением паллиативной лучевой терапии нецелевого поражения, зачисление будет разрешено, если токсичность устранена);
6. Серьезное или неконтролируемое заболевание сердца (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, включая инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, персистирующую аритмию ≥2 степени в соответствии с NCI CTCAE v5.0, мерцательная аритмия любой степени, аорто-коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность; или наличие нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, симптоматическую легочную эмболию и т.д.;
7. Наличие других злокачественных опухолей в течение 5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря и рака in situ шейки матки, которые были вылечены);
8. Другое сопутствующее заболевание, серьезно опасное для безопасности пациента или влияющее на завершение исследования по мнению исследователей, за исключением опухоли;
9. Наличие одного из следующих условий: активная инфекция, рассматриваемая исследователями, которая может повлиять на участие пациента в исследовании или результаты исследования; положительный поверхностный антиген гепатита В и копия ДНК вируса гепатита В (ВГВ) > ВГН (пациенты с копией ДНК ВГВ, сниженной до нормального диапазона после противовирусной терапии, могут быть зачислены); положительное антитело к вирусу гепатита С и копия РНК вируса гепатита С (HCV) >ULN; положительный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); или любая серьезная инфекция, требующая систематического лечения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
10. Клинически значимые отклонения, указанные на электрокардиографии (ЭКГ), включая, помимо прочего, серьезную аритмию, удлинение интервала QT (QTcF>470 мс, QTcF=QT/RR0,33); или наличие различных состояний, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT, например, известный в анамнезе удлиненный интервал QTc, врожденный синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, torsade de pointes, неконтролируемое электролитное расстройство (например, кальциемия, гипокалиемия и гипомагниемия и т. д.) ;
11. Предыдущий диагноз аутоиммунного заболевания или необходимость длительного применения системных кортикостероидов (доза >10 мг/день преднизолона или эквивалента) или других иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; однако допускаются пациенты при следующих условиях: при отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешено применение ингаляционных или местных стероидов или заместительной терапии адреналином в дозе ≤10 мг/сут в эквиваленте преднизолона;
12. Лечение систематическими иммуностимулирующими препаратами (включая, помимо прочего, интерферон-α (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2)) в течение 6 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что наступит позже);
13. Вакцинация живой аттенуированной вакциной, белковой вакциной, мРНК- или ДНК-вакциной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или предполагается получение вышеуказанных вакцин во время исследования;
14. Предыдущая аллергия на препарат макромолекулярного белка или белок, или отек Квинке (также известный как ангионевротический отек), или известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата;
15. История явного психического расстройства или история злоупотребления психотропными препаратами, наркомании или злоупотребления алкоголем;
16. Получил трансплантацию органов;
17. Беременные или кормящие женщины;
18. Участие в любом другом клиническом испытании лекарственного средства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лекарственного средства или получение в настоящее время лечения в других клинических испытаниях (за исключением тех, кто участвует в последующем наблюдении за общей выживаемостью в одном исследовании);
19. Пациенты с другими состояниями, которые не подходят для участия в клиническом исследовании, по мнению исследователя.