Câncer de mama avançado HR positivo, HER2 negativo com progressão após terapia endócrina

Critério de inclusão:

1. Compreender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado;
2. Feminino, idade ≥ 18 anos e <65 anos;

3. Câncer de mama HER2 negativo confirmado histopatologicamente e patologicamente molecularmente (com base no último resultado do teste);

   Notas:

   RH positivo é definido como receptor de estrogênio (ER) positivo, receptor de progesterona (PR) negativo ou positivo (≥1% de células com coloração positiva serão consideradas receptoras positivas); HER2 negativo: resultado imuno-histoquímico (IHC) negativo (0, 1+), ou resultado IHC 2+ e resultado negativo da amplificação por hibridação in situ (ISH);

4. Progressão após terapia endócrina, sendo adequado para quimioterapia de resgate em estágio avançado, incluindo as seguintes condições (atendendo a qualquer uma delas):

   Resistência endócrina primária: recorrência em menos de dois anos após a terapia endócrina adjuvante ou progressão da doença em menos de 6 meses após a terapia endócrina de primeira linha em estágio avançado. Para os pacientes com resistência endócrina primária, nenhum uso de outra terapia sistemática exceto terapia endócrina no período recidivante/progressivo (o uso combinado de inibidor de CDK4/6, Everolimus ou inibidor de HDAC com terapia endócrina é permitido). Não havia mais de 2 linhas de terapia sistêmica para doença avançada anteriormente.

   Resistência endócrina secundária (adquirida): recorrência mais de 2 anos após terapia endócrina adjuvante e dentro de um ano após sua descontinuação, ou progressão da doença ≥6 meses após terapia endócrina de primeira linha em estágio avançado. Para os pacientes com resistência endócrina secundária (adquirida), recomenda-se pelo menos 1 linha, mas não mais que 3 linhas de terapia endócrina para doença avançada (o uso combinado de inibidor de CDK4/6, Everolimus ou inibidor de HDAC com terapia endócrina é permitido), e o número de linhas não será calculado para terapia endócrina adjuvante. Não havia mais de 3 linhas de terapia sistêmica para doença avançada anteriormente.

5. Não uso de quimioterapia para câncer de mama recorrente/metastático;
6. Pelo menos uma lesão mensurável extracraniana (RECIST 1.1);
7. Contagem absoluta de monócitos no sangue periférico (AMC) <0,25×109/L (testado pelo laboratório local, pode ser repetido uma vez se o AMC estiver na faixa de 0,25~0,35×109/L na triagem);
8. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
9. Sobrevida esperada ≥3 meses;
10. Recuperação da toxicidade induzida por terapia anterior (exceto alopecia) para grau 1 (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) ou nível normal;

11. Bom funcionamento do órgão dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    Hematologia: sem transfusão de plaquetas ou qualquer fator de crescimento dentro de 7 dias antes da visita de triagem, contagem de glóbulos brancos ≥3×109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/ L, hemoglobina ≥90 g/L; Função hepática: bilirrubina total sérica ≤1,5× limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina total ≤3×LSN no caso de síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×LSN, ou AST e ALT≤5×LSN em caso de metástase hepática; Função renal: creatinina sérica ≤1,5×LSN.

12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo, e elas e seus cônjuges concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o estudo e dentro de 6 meses após a última dose

Critério de exclusão:

1. Metástase conhecida incontrolável ou sintomática do sistema nervoso central, incluindo metástase cerebral ou metástase meníngea, ou sintomas sugestivos de meningite cancerosa, doença leptomeníngea e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástase do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento local definitivo (por exemplo, radioterapia, terapia cirúrgica), descontinuaram medicamentos anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo e com manifestações clínicas estáveis;
2. Uso prévio de altas doses de quimioterapia mais transplante de células-tronco hemopoiéticas;
3. operação de grau 4 realizada dentro de 4 semanas antes da primeira dose da droga do estudo, ou operação de grau 2 ou 3 realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da droga do estudo;
4. Função tireoidiana anormal mal controlada após o tratamento;
5. Quimioterapia, terapia endócrina ou tratamento com outro produto experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento em estudo (o que for mais longo); ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (exceto a radioterapia paliativa para lesão não-alvo, a inscrição será permitida se a toxicidade for resolvida);
6. Doença cardíaca grave ou não controlada (New York Heart Association [NYHA] grau III-IV) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, arritmia persistente ≥grau 2 de acordo com NCI CTCAE v5.0, fibrilação atrial de qualquer grau, cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática; ou presença de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar sintomática, etc.;
7. Presença de outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga e carcinoma in situ do colo do útero, que foram curados);
8. Outra doença concomitante gravemente perigosa para a segurança do paciente ou que afete a conclusão do estudo, conforme julgado pelos investigadores, exceto tumor;
9. Presença de uma das seguintes condições: infecção ativa considerada pelos investigadores que pode afetar a participação do paciente no estudo ou os resultados do estudo; antígeno de superfície da hepatite B positivo e cópia do DNA do vírus da hepatite B (HBV) > ULN (pacientes com cópia do DNA do HBV reduzida à faixa normal após terapia antiviral podem ser inscritos); anticorpo positivo para o vírus da hepatite C e cópia de RNA do vírus da hepatite C (HCV) >LSN; vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; ou qualquer infecção grave que requeira tratamento sistemático dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo;
10. Anormalidade clinicamente significativa indicada no eletrocardiograma (ECG), incluindo, entre outros, arritmia grave, intervalo QT prolongado (QTcF>470 ms, QTcF=QT/RR0,33); ou presença de várias condições que podem aumentar o risco de intervalo QT prolongado, por exemplo, histórico conhecido de QTc prolongado, síndrome de QT longo congênito, síndrome de Brugada, torsade de pointes, distúrbio eletrolítico incontrolável (por exemplo, calcemia, hipocalemia e hipomagnesemia, etc.) ;
11. Diagnóstico prévio de doença autoimune ou necessidade de uso prolongado de corticosteroides sistêmicos (dose >10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; no entanto, os pacientes podem ser incluídos nas seguintes condições: na ausência de doença autoimune ativa, esteroides inalatórios ou tópicos ou terapia de reposição de adrenalina na dose ≤ 10 mg/dia O equivalente a prednisona pode ser usado;
12. Tratamento com medicamentos imunoestimulantes sistemáticos (incluindo, entre outros, interferon-α (IFN-α) e interleucina 2 (IL-2)) dentro de 6 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento em estudo (o que ocorrer depois);
13. Vacinação com vacina viva atenuada, vacina de proteína, vacina de mRNA ou vacina de DNA dentro de 4 semanas antes da primeira dose da droga do estudo, ou espera receber as vacinas acima durante o estudo;
14. Alergia prévia a proteína ou preparação de proteína macromolecular, ou edema de Quincke (também conhecido como edema angioneurótico), ou alergia conhecida a qualquer componente do medicamento em estudo;
15. História de transtorno mental claro ou história de abuso de drogas psicotrópicas, dependência de drogas ou abuso de álcool;
16. Recebeu transplante de órgão;
17. Mulheres grávidas ou amamentando;
18. Ter participado de qualquer outro ensaio clínico de medicamento dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou atualmente recebendo tratamento em outros ensaios clínicos (exceto aqueles que estão participando do acompanhamento da sobrevida global em um estudo);
19. Pacientes com outras condições que não sejam adequadas para participar do ensaio clínico, conforme considerado pelo investigador.