HR-positiver, HER2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs mit Progression nach endokriner Therapie

Einschlusskriterien:

1. Verstehen und freiwilliges Unterzeichnen der Einverständniserklärung;
2. Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre und <65 Jahre;

3. Histopathologisch und molekularpathologisch bestätigter HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs (basierend auf dem neuesten Testergebnis);

   Anmerkungen:

   Positive HR ist definiert als positiver Östrogenrezeptor (ER), negativer oder positiver Progesteronrezeptor (PR) (≥1 % positiv gefärbte Zellen werden als positiver Rezeptor betrachtet); Negatives HER2: negatives immunhistochemisches (IHC) Ergebnis (0, 1+) ​​oder IHC-Ergebnis 2+ und negatives Ergebnis der In-situ-Hybridisierung (ISH)-Amplifikation;

4. Progression nach endokriner Therapie, Eignung für eine Notfall-Chemotherapie im Spätstadium, einschließlich der folgenden Bedingungen (sofern eine dieser Bedingungen erfüllt ist):

   Primäre endokrine Resistenz: Wiederauftreten weniger als zwei Jahre nach der adjuvanten endokrinen Therapie oder Fortschreiten der Erkrankung weniger als 6 Monate nach der endokrinen Erstlinientherapie im Spätstadium. Bei Patienten mit primärer endokriner Resistenz ist außer der endokrinen Therapie in der rezidivierenden/progressiven Phase keine andere systematische Therapie möglich (die kombinierte Anwendung von CDK4/6-Inhibitor, Everolimus oder HDAC-Inhibitor mit endokriner Therapie ist zulässig). Bisher gab es nicht mehr als zwei systemische Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.

   Sekundäre (erworbene) endokrine Resistenz: Wiederauftreten mehr als 2 Jahre nach der adjuvanten endokrinen Therapie und innerhalb eines Jahres nach Absetzen der endokrinen Therapie oder Fortschreiten der Erkrankung ≥6 Monate nach der endokrinen Erstlinientherapie im Spätstadium. Für Patienten mit sekundärer (erworbener) endokriner Resistenz werden mindestens 1 Linie, aber nicht mehr als 3 Linien endokriner Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung empfohlen (die kombinierte Anwendung von CDK4/6-Inhibitor, Everolimus oder HDAC-Inhibitor mit endokriner Therapie ist zulässig). und die Anzahl der Zeilen wird für die adjuvante endokrine Therapie nicht berechnet. Bisher gab es nicht mehr als drei systemische Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.

5. Kein Einsatz einer Chemotherapie bei rezidivierendem/metastasiertem Brustkrebs;
6. Mindestens eine extrakranielle messbare Läsion (RECIST 1.1);
7. Absolute Monozytenzahl (AMC) im peripheren Blut <0,25×109/L (getestet durch ein örtliches Labor, eine einmalige Wiederholung ist zulässig, wenn die AMC im Bereich von 0,25–0,35×109/L liegt beim Screening);
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
9. Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
10. Wiederherstellung der durch vorherige Therapie verursachten Toxizität (außer Alopezie) auf Grad 1 (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) oder normales Niveau;

11. Gute Organfunktion innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    Hämatologie: Keine Transfusion von Blutplättchen oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Besuch, Anzahl weißer Blutkörperchen ≥3×109/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Thrombozytenzahl ≥100×109/ L, Hämoglobin ≥90 g/L; Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin ≤ 3× ULN im Falle eines Gilbert-Syndroms; Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN oder AST und ALT≤5×ULN im Falle einer Lebermetastasierung; Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ULN.

12. Die weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben und sie und ihre Ehepartner vereinbaren, während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte unkontrollierbare oder symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem, einschließlich Hirnmetastasen oder Meningealmetastasen, oder Symptome, die auf eine kanzeröse Meningitis, eine leptomeningeale Erkrankung und/oder fortschreitendes Wachstum hinweisen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Metastasen im Zentralnervensystem oder einer Kompression des Rückenmarks dürfen aufgenommen werden, wenn sie eine bestimmte lokale Behandlung (z. B. Strahlentherapie, chirurgische Therapie) erhalten haben und vor der ersten Dosis mindestens vier Wochen lang keine Antikonvulsiva und Steroide mehr eingenommen haben des Studienmedikaments und stabile klinische Manifestationen aufweisen;
2. Frühere Anwendung einer Hochdosis-Chemotherapie plus hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
3. Operation vom Grad 4, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde, oder Operation vom Grad 2 oder 3, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde;
4. Abnormale Schilddrüsenfunktion, die nach der Behandlung schlecht kontrolliert wird;
5. Chemotherapie, endokrine Therapie oder Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist); oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei Nichtzielläsionen; die Einschreibung ist zulässig, wenn die Toxizität behoben ist);
6. Schwerwiegende oder unkontrollierte Herzerkrankung (New York Heart Association [NYHA] Grad III-IV) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Arrhythmie ≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0, Vorhofflimmern jeglichen Grades, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz; oder Vorliegen eines zerebrovaskulären Unfalls, einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, symptomatischer Lungenembolie usw.;
7. Vorhandensein anderer bösartiger Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, die geheilt wurden);
8. Andere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen, mit Ausnahme von Tumoren;
9. Vorliegen einer der folgenden Bedingungen: aktive Infektion, die von den Forschern in Betracht gezogen wird und die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte; positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und DNA-Kopie des Hepatitis-B-Virus (HBV) > ULN (Patienten, deren HBV-DNA-Kopie nach einer antiviralen Therapie auf den Normalbereich reduziert ist, dürfen aufgenommen werden); positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Kopie >ULN; positives humanes Immundefizienzvirus (HIV); oder jede schwere Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systematische Behandlung erfordert;
10. Klinisch signifikante Anomalie, angezeigt in der Elektrokardiographie (EKG), einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmie, verlängertes QT-Intervall (QTcF>470 ms, QTcF=QT/RR0,33); oder das Vorliegen verschiedener Erkrankungen, die das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen können, z. B. bekannte Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung, angeborenes langes QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, Torsade de pointes, unkontrollierbare Elektrolytstörung (z. B. Kalkämie, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie usw.) ;
11. Frühere Diagnose einer Autoimmunerkrankung oder die Notwendigkeit einer langfristigen Anwendung systemischer Kortikosteroide (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderer Immunsuppressiva innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten dürfen jedoch unter den folgenden Bedingungen aufgenommen werden: In Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung dürfen inhalative oder topische Steroide oder eine Adrenalinersatztherapie in einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag verwendet werden Prednisonäquivalent;
12. Behandlung mit systematischen immunstimulierenden Arzneimitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-α (IFN-α) und Interleukin 2 (IL-2)) innerhalb von 6 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (je nachdem, was später eintritt);
13. Impfung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff, Proteinimpfstoff, mRNA- oder DNA-Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder voraussichtlicher Erhalt der oben genannten Impfstoffe während der Studie;
14. Frühere Allergie gegen makromolekulare Proteinpräparate oder Proteine ​​oder Quincke-Ödem (auch bekannt als angioneurotisches Ödem) oder bekannte Allergie gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments;
15. Vorgeschichte einer eindeutigen psychischen Störung oder Vorgeschichte von Missbrauch von Psychopharmaka, Drogenabhängigkeit oder Alkoholmissbrauch;
16. Organtransplantation erhalten;
17. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder aktuelle Behandlung in anderen klinischen Studien (mit Ausnahme derjenigen, die an der Nachbeobachtung des Gesamtüberlebens in einer Studie teilnehmen);
19. Patienten mit anderen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an der klinischen Studie geeignet sind.