HR-positiv, HER2-negativ avanceret brystkræft med progression efter endokrin terapi

Inklusionskriterier:

1. Forståelse og frivillig underskrift af den informerede samtykkeformular;
2. Kvinde, alder ≥ 18 år og <65 år;

3. Histopatologisk og molekylært patologisk bekræftet HR-positiv, HER2-negativ brystkræft (baseret på det seneste testresultat);

   Bemærkninger:

   Positiv HR er defineret som positiv østrogenreceptor (ER), negativ eller positiv progesteronreceptor (PR) (≥1 % positive farvede celler vil blive betragtet som positiv receptor); Negativ HER2: negativt immunhistokemisk (IHC) resultat (0, 1+), eller IHC-resultat 2+ og negativt resultat af in situ hybridisering (ISH) amplifikation;

4. Progression efter endokrin behandling, der er egnet til redningskemoterapi i det sene stadie, herunder følgende tilstande (opfylder en af ​​dem):

   Primær endokrin resistens: recidiv mindre end to år efter adjuverende endokrin behandling eller progression af sygdom mindre end 6 måneder efter sen fase af 1. linje endokrin behandling. For patienter med primær endokrin resistens, ingen anvendelse af anden systematisk terapi undtagen endokrin terapi i recidiverende/progressiv periode (den kombinerede brug af CDK4/6-hæmmer, Everolimus eller HDAC-hæmmer med endokrin terapi er tilladt). Der var ikke mere end 2 linjer med systemisk terapi for fremskreden sygdom tidligere.

   Sekundær (erhvervet) endokrin resistens: tilbagevenden mere end 2 år efter adjuverende endokrin behandling og inden for et år efter seponering af den, eller progression af sygdom ≥6 måneder efter sen fase 1. linje endokrin behandling. For patienter med sekundær (erhvervet) endokrin resistens anbefales mindst 1 linje, men ikke mere end 3 linjer endokrin behandling for fremskreden sygdom (kombineret brug af CDK4/6-hæmmer, Everolimus eller HDAC-hæmmer med endokrin terapi er tilladt). og antallet af linjer vil ikke blive beregnet for adjuverende endokrin behandling. Der var ikke mere end 3 linjer med systemisk terapi for fremskreden sygdom tidligere.

5. Ingen brug af kemoterapi til tilbagevendende/metastatisk brystkræft;
6. Mindst én ekstrakraniel målbar læsion (RECIST 1.1);
7. Perifert blod absolut monocyttal (AMC) <0,25×109/L (testet af lokalt laboratorium, det er tilladt at gentages én gang, hvis AMC er i området fra 0,25~0,35×109/L ved screening);
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score 0-1;
9. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
10. Genopretning af toksicitet induceret af tidligere behandling (undtagen alopeci) til grad 1 (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) eller normalt niveau;

11. God organfunktion inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

    Hæmatologi: ingen transfusion af blodplader eller nogen vækstfaktor inden for 7 dage før screeningsbesøget, antal hvide blodlegemer ≥3×109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/ L, hæmoglobin > 90 g/l; Leverfunktion: total bilirubin i serum ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN), eller total bilirubin ≤3×ULN i tilfælde af Gilberts syndrom; aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN, eller AST og ALT≤5×ULN i tilfælde af levermetastase; Nyrefunktion: serumkreatinin ≤1,5×ULN.

12. De kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og de og deres ægtefæller er enige om at tage effektive præventionsforanstaltninger under undersøgelsen og inden for 6 måneder efter den sidste dosis

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt ukontrollerbar eller symptomatisk metastaser i centralnervesystemet, herunder hjernemetastaser eller meningeal metastaser, eller symptomer, der tyder på cancerøs meningitis, leptomeningeal sygdom og/eller progressiv vækst. Patienter med en anamnese med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression får lov til at blive indskrevet, hvis de har modtaget decideret lokal behandling (f.eks. strålebehandling, kirurgisk behandling), har seponeret antikonvulsiv medicin og steroider i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemiddel og har stabile kliniske manifestationer;
2. Tidligere brug af højdosis kemoterapi plus hæmopoietisk stamcelletransplantation;
3. Grad 4 operation udført inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller grad 2 eller 3 operation udført inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
4. Unormal skjoldbruskkirtelfunktion, der er dårligt kontrolleret efter behandling;
5. Kemoterapi, endokrin terapi eller behandling med andre forsøgsprodukter inden for 4 uger eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (alt efter hvad der er længst); eller strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (bortset fra palliativ strålebehandling for ikke-mållæsioner, tilmelding vil være tilladt, hvis toksiciteten er løst);
6. Alvorlig eller ukontrolleret hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA] grad III-IV) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, ≥grad 2 vedvarende arytmi i overensstemmelse med NCI CTCAE v5.0, atrieflimren af ​​enhver grad, koronar/perifer arterie-bypasstransplantation, symptomatisk kongestiv hjertesvigt; eller tilstedeværelse af cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående iskæmisk anfald, symptomatisk lungeemboli osv.;
7. Tilstedeværelse af andre maligne tumorer inden for 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (undtagen for basalcelle- eller pladecellecarcinom i hud, overfladisk blærekræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet helbredt);
8. Anden samtidig sygdom, der er alvorligt farlig for patientens sikkerhed eller påvirker færdiggørelsen af ​​undersøgelsen som vurderet af efterforskerne, bortset fra tumor;
9. Tilstedeværelse af en af ​​følgende tilstande: aktiv infektion vurderet af efterforskere, som kan påvirke patientens deltagelse i undersøgelsen eller undersøgelsesresultaterne; positivt hepatitis B-overfladeantigen og hepatitis B-virus (HBV) DNA-kopi > ULN (patienter med HBV-DNA-kopi reduceret til normalområdet efter antiviral terapi får lov til at blive tilmeldt); positivt hepatitis C virus antistof og hepatitis C virus (HCV) RNA kopi >ULN; positiv human immundefektvirus (HIV); eller enhver alvorlig infektion, der kræver systematisk behandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
10. Klinisk signifikant abnormitet angivet ved elektrokardiografi (EKG), inklusive, men ikke begrænset til, alvorlig arytmi, forlænget QT-interval (QTcF>470 ms, QTcF=QT/RR0,33); eller tilstedeværelse af forskellige tilstande, der kan øge risikoen for forlænget QT-interval, f.eks. kendt historie med forlænget QTc, medfødt langt QT-syndrom, Brugada-syndrom, torsade de pointes, ukontrollerbar elektrolytforstyrrelse (f.eks. calcæmi, hypokaliæmi og hypomagnesiæmi osv.) ;
11. Tidligere diagnosticering af autoimmun sygdom eller som kræver langvarig brug af systemiske kortikosteroider (dosis >10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressiva inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; dog tillades patienter at blive indskrevet i følgende tilstande: i fravær af aktiv autoimmun sygdom, inhalerede eller topiske steroider eller adrenalinerstatningsterapi i en dosis ≤10 mg/dag tillades Prednisonækvivalent at blive brugt;
12. Behandling med systematiske immunstimulerende lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, interferon-α (IFN-α) og interleukin 2 (IL-2)) inden for 6 uger eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (alt efter hvad der kommer senere);
13. Vaccination med levende svækket vaccine, proteinvaccine, mRNA eller DNA-vaccine inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet eller forventes at modtage ovennævnte vacciner under undersøgelsen;
14. Tidligere allergi over for makromolekylært proteinpræparat eller protein, eller Quinckes ødem (også kendt som angioneurotisk ødem), eller kendt allergi over for en hvilken som helst komponent i undersøgelseslægemidlet;
15. Anamnese med klar mental lidelse eller historie med psykotropisk stofmisbrug, stofmisbrug eller alkoholmisbrug;
16. Modtaget organtransplantation;
17. Kvinder, der er gravide eller ammer;
18. At have deltaget i ethvert andet klinisk forsøg med lægemidler inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet eller i øjeblikket modtaget behandling i andre kliniske forsøg (undtagen dem, der deltager i opfølgningen af ​​den samlede overlevelse i én undersøgelse);
19. Patienter med andre tilstande, som ikke er egnede til at deltage i det kliniske forsøg, som vurderet af investigator.