HR pozitivní, HER2 negativní pokročilý karcinom prsu s progresí po endokrinní terapii

Kritéria pro zařazení:

1. Pochopení a dobrovolné podepsání formuláře informovaného souhlasu;
2. Žena, věk ≥ 18 let a < 65 let;

3. Histopatologicky a molekulárně patologicky potvrzený HR pozitivní, HER2 negativní karcinom prsu (na základě posledního výsledku testu);

   Poznámky:

   Pozitivní HR je definován jako pozitivní estrogenový receptor (ER), negativní nebo pozitivní progesteronový receptor (PR) (≥1 % pozitivně obarvených buněk bude považováno za pozitivní receptor); Negativní HER2: negativní imunohistochemický (IHC) výsledek (0, 1+) ​​nebo IHC výsledek 2+ a negativní výsledek in situ hybridizace (ISH) amplifikace;

4. Progrese po endokrinní terapii, vhodná pro záchrannou chemoterapii v posledním stadiu, včetně následujících stavů (splnění kteréhokoli z nich):

   Primární endokrinní rezistence: recidiva méně než dva roky po adjuvantní endokrinní terapii nebo progrese onemocnění méně než 6 měsíců po pozdním stadiu 1. linie endokrinní terapie. U pacientů s primární endokrinní rezistencí není v relabujícím/progresivním období povoleno použití jiné systematické terapie kromě endokrinní terapie (kombinované použití inhibitoru CDK4/6, Everolimu nebo HDAC inhibitoru s endokrinní terapií je povoleno). Dříve neexistovaly více než 2 linie systémové terapie pokročilého onemocnění.

   Sekundární (získaná) endokrinní rezistence: recidiva více než 2 roky po adjuvantní endokrinní terapii a do jednoho roku po jejím vysazení, nebo progrese onemocnění ≥ 6 měsíců po pozdním stadiu 1. endokrinní terapie. U pacientů se sekundární (získanou) endokrinní rezistencí se doporučuje alespoň 1 linie, ale ne více než 3 linie endokrinní terapie pokročilého onemocnění (je povoleno kombinované použití inhibitoru CDK4/6, Everolimu nebo HDAC inhibitoru s endokrinní terapií), a počet řádků se nebude počítat pro adjuvantní endokrinní terapii. Dříve neexistovaly více než 3 linie systémové terapie pokročilého onemocnění.

5. Žádné použití chemoterapie u recidivujícího/metastatického karcinomu prsu;
6. Alespoň jedna extrakraniální měřitelná léze (RECIST 1.1);
7. Absolutní počet monocytů v periferní krvi (AMC) <0,25×109/l (testováno místní laboratoří, je povoleno jednou opakovat, pokud je AMC v rozmezí 0,25~0,35×109/l při screeningu);
8. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
9. Očekávané přežití ≥3 měsíce;
10. Obnova toxicity vyvolané předchozí terapií (kromě alopecie) na stupeň 1 (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) nebo na normální úroveň;

11. Dobrá funkce orgánů během 1 týdne před první dávkou studovaného léku:

    Hematologie: žádná transfuze krevních destiček nebo jakéhokoli růstového faktoru během 7 dnů před screeningovou návštěvou, počet bílých krvinek ≥3×109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/ L, hemoglobin >90 g/l; Jaterní funkce: celkový bilirubin v séru ≤1,5× horní hranice normy (ULN), nebo celkový bilirubin ≤3×ULN v případě Gilbertova syndromu; aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN nebo AST a ALT≤5×ULN v případě jaterních metastáz; Renální funkce: sérový kreatinin ≤1,5×ULN.

12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 1 týdne před první dávkou studovaného léku a ony a jejich manželé souhlasí s tím, že budou během studie a do 6 měsíců po poslední dávce používat účinná antikoncepční opatření.

Kritéria vyloučení:

1. Známé nekontrolovatelné nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému, včetně mozkových metastáz nebo meningeálních metastáz, nebo symptomy naznačující rakovinnou meningitidu, leptomeningeální onemocnění a/nebo progresivní růst. Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní lokální léčbu (např. radioterapii, chirurgickou léčbu), vysadili antikonvulziva a steroidy alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku a mají stabilní klinické projevy;
2. Předchozí použití vysokodávkované chemoterapie plus transplantace hemopoetických kmenových buněk;
3. Operace 4. stupně provedená během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo operace 2. nebo 3. stupně provedená během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva;
4. Abnormální funkce štítné žlázy, která je po léčbě špatně kontrolována;
5. Chemoterapie, endokrinní terapie nebo léčba jiným hodnoceným přípravkem během 4 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku (podle toho, co je delší); nebo radioterapie během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva (kromě paliativní radioterapie pro necílové léze, zařazení bude povoleno, pokud se toxicita vyřeší);
6. Závažné nebo nekontrolované srdeční onemocnění (New York Heart Association [NYHA] stupeň III-IV) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, včetně infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, perzistující arytmie ≥ 2. stupně v souladu s NCI CTCAE v5.0, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání; nebo přítomnost cerebrovaskulární příhody, včetně přechodné ischemické ataky, symptomatické plicní embolie atd.;
7. Přítomnost jiných maligních nádorů během 5 let před první dávkou hodnoceného léku (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře a karcinomu in situ děložního čípku, které byly vyléčeny);
8. Jiné doprovodné onemocnění vážně ohrožující bezpečnost pacienta nebo ovlivňující dokončení studie podle posouzení zkoušejících, s výjimkou nádoru;
9. Přítomnost jednoho z následujících stavů: aktivní infekce zvažovaná výzkumnými pracovníky, která může ovlivnit účast pacienta ve studii nebo výsledky studie; pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a kopie DNA viru hepatitidy B (HBV) > ULN (pacienti s kopií DNA HBV sníženou na normální rozsah po antivirové terapii mohou být zařazeni); pozitivní kopie RNA protilátek proti viru hepatitidy C a viru hepatitidy C (HCV) >ULN; pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV); nebo jakákoli závažná infekce vyžadující systematickou léčbu během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
10. Klinicky významná abnormalita indikovaná na elektrokardiografii (EKG), včetně, ale bez omezení na ně, závažné arytmie, prodlouženého QT intervalu (QTcF>470 ms, QTcF=QT/RR0,33); nebo přítomnost různých stavů, které mohou zvýšit riziko prodlouženého QT intervalu, např. známá anamnéza prodlouženého QTc, vrozený syndrom dlouhého QT, Brugadův syndrom, torsade de pointes, nekontrolovatelné poruchy elektrolytů (např. ;
11. Předchozí diagnóza autoimunitního onemocnění nebo vyžadující dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů (dávka >10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jiných imunosupresiv během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku; pacienti však mohou být zařazeni v následujících stavech: v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění je povoleno použití inhalačních nebo topických steroidů nebo substituční terapie adrenalinem v dávce ≤10 mg/den ekvivalentu prednisonu;
12. Léčba systematickými imunostimulačními léky (včetně, ale bez omezení na interferon-a (IFN-α) a interleukin 2 (IL-2)) během 6 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku (podle toho, co nastane později);
13. Očkování živou atenuovanou vakcínou, proteinovou vakcínou, mRNA nebo DNA vakcínou během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo se očekává, že během studie obdrží výše uvedené vakcíny;
14. Předchozí alergie na makromolekulární proteinový přípravek nebo protein nebo Quinckeho edém (také známý jako angioneurotický edém) nebo známá alergie na kteroukoli složku studovaného léku;
15. Anamnéza zjevné duševní poruchy nebo anamnéza zneužívání psychotropních drog, drogové závislosti nebo zneužívání alkoholu;
16. Přijatý transplantovaný orgán;
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
18. účast na jakémkoli jiném klinickém hodnocení léčiva během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo v současné době léčení v jiných klinických studiích (kromě těch, kteří se účastní sledování celkového přežití v jedné studii);
19. Pacienti s jinými stavy, které nejsou vhodné pro účast v klinické studii, jak zváží zkoušející.