Carcinoma mammario avanzato HR positivo, HER2 negativo con progressione dopo terapia endocrina

Criterio di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;
2. Femmina, età ≥ 18 anni e <65 anni;

3. Carcinoma mammario HR positivo, HER2 negativo confermato istopatologicamente e patologicamente molecolare (basato sull'ultimo risultato del test);

   Appunti:

   L'HR positivo è definito come recettore per gli estrogeni positivo (ER), recettore per il progesterone negativo o positivo (PR) (≥1% di cellule colorate positive saranno considerate come recettore positivo); HER2 negativo: risultato immunoistochimico (IHC) negativo (0, 1+) ​​o risultato IHC 2+ e risultato negativo dell'amplificazione con ibridazione in situ (ISH);

4. Progressione dopo la terapia endocrina, adatta alla chemioterapia di salvataggio in fase avanzata, comprese le seguenti condizioni (che soddisfano una qualsiasi di esse):

   Resistenza endocrina primaria: recidiva meno di due anni dopo la terapia endocrina adiuvante o progressione della malattia meno di 6 mesi dopo la terapia endocrina di prima linea in stadio avanzato. Per i pazienti con resistenza endocrina primaria, nessun uso di altra terapia sistematica eccetto la terapia endocrina nel periodo recidivante/progressivo (è consentito l'uso combinato di inibitore CDK4/6, Everolimus o inibitore HDAC con terapia endocrina). In precedenza non c'erano più di 2 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata.

   Resistenza endocrina secondaria (acquisita): recidiva più di 2 anni dopo la terapia endocrina adiuvante ed entro un anno dalla sua interruzione, o progressione della malattia ≥6 mesi dopo la terapia endocrina di 1a linea in stadio avanzato. Per i pazienti con resistenza endocrina secondaria (acquisita), si raccomanda almeno 1 linea ma non più di 3 linee di terapia endocrina per malattia avanzata (è consentito l'uso combinato di inibitore CDK4/6, Everolimus o inibitore HDAC con terapia endocrina), e il numero di linee non sarà calcolato per la terapia endocrina adiuvante. In precedenza non c'erano più di 3 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata.

5. Nessun uso di chemioterapia per carcinoma mammario ricorrente/metastatico;
6. Almeno una lesione extracranica misurabile (RECIST 1.1);
7. Conta assoluta dei monociti nel sangue periferico (AMC) <0,25×109/L (testato dal laboratorio locale, può essere ripetuto una volta se l'AMC è compreso tra 0,25~0,35×109/L allo screening);
8. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
9. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;
10. Recupero della tossicità indotta dalla precedente terapia (tranne l'alopecia) al grado 1 (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) o livello normale;

11. Buona funzionalità degli organi entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    Ematologia: nessuna trasfusione di piastrine o di qualsiasi fattore di crescita nei 7 giorni precedenti la visita di screening, conta leucocitaria ≥3×109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/ L, emoglobina ≥90 g/L; Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale ≤3 × ULN in caso di sindrome di Gilbert; aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN, o AST e ALT≤5×ULN in caso di metastasi epatiche; Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5×ULN.

12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio e loro e i loro coniugi accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante lo studio ed entro 6 mesi dopo l'ultima dose

Criteri di esclusione:

1. Metastasi note incontrollabili o sintomatiche del sistema nervoso centrale, incluse metastasi cerebrali o metastasi meningee, o sintomi indicativi di meningite cancerosa, malattia leptomeningea e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento locale definito (ad es. Radioterapia, terapia chirurgica), hanno interrotto farmaci anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e presentano manifestazioni cliniche stabili;
2. Precedente uso di chemioterapia ad alte dosi più trapianto di cellule staminali emopoietiche;
3. Operazione di grado 4 eseguita entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o operazione di grado 2 o 3 eseguita entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
4. Funzionalità tiroidea anormale che è scarsamente controllata dopo il trattamento;
5. Chemioterapia, terapia endocrina o trattamento con altro prodotto sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (qualunque sia il più lungo); o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (ad eccezione della radioterapia palliativa per lesione non bersaglio, l'arruolamento sarà consentito se la tossicità è risolta);
6. Malattie cardiache gravi o non controllate (grado III-IV della New York Heart Association [NYHA]) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, inclusi infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, aritmia persistente di grado ≥ 2 in conformità con NCI CTCAE v5.0, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; o presenza di accidente cerebrovascolare, incluso attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica, ecc.;
7. Presenza di altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle, del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ della cervice, che sono stati curati);
8. Altre malattie concomitanti seriamente pericolose per la sicurezza del paziente o che incidono sul completamento dello studio come giudicato dai ricercatori, ad eccezione del tumore;
9. Presenza di una delle seguenti condizioni: infezione attiva considerata dagli investigatori che potrebbe influenzare la partecipazione del paziente allo studio oi risultati dello studio; antigene di superficie dell'epatite B positivo e copia del DNA del virus dell'epatite B (HBV) > ULN (i pazienti con copia del DNA dell'HBV ridotta al range normale dopo la terapia antivirale possono essere arruolati); anticorpi del virus dell'epatite C positivi e copia dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) >ULN; virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; o qualsiasi infezione grave che richieda un trattamento sistematico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
10. Anomalie clinicamente significative indicate all'elettrocardiografia (ECG), incluse ma non limitate a grave aritmia, intervallo QT prolungato (QTcF>470 ms, QTcF=QT/RR0.33); o presenza di varie condizioni che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT, ad esempio, storia nota di QTc prolungato, sindrome congenita del QT lungo, sindrome di Brugada, torsione di punta, disturbo elettrolitico incontrollabile (ad esempio, calcemia, ipokaliemia e ipomagnesiemia, ecc.) ;
11. - Precedente diagnosi di malattia autoimmune o che richieda l'uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici (dose >10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; tuttavia, i pazienti possono essere arruolati nelle seguenti condizioni: in assenza di malattia autoimmune attiva, steroidi per via inalatoria o topica o terapia sostitutiva con adrenalina alla dose ≤10 mg/die Prednisone equivalente può essere utilizzato;
12. Trattamento con farmaci immunostimolatori sistematici (inclusi ma non limitati a interferone-α (IFN-α) e interleuchina 2 (IL-2)) entro 6 settimane o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio (a seconda di quale delle due venga dopo);
13. Vaccinazione con vaccino vivo attenuato, vaccino proteico, mRNA o vaccino a DNA entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o si prevede di ricevere i suddetti vaccini durante lo studio;
14. Pregressa allergia alla preparazione proteica macromolecolare o alle proteine, o edema di Quincke (noto anche come edema angioneurotico), o allergia nota a qualsiasi componente del farmaco in studio;
15. Storia di disturbo mentale evidente o storia di abuso di droghe psicotrope, tossicodipendenza o abuso di alcol;
16. Trapianto d'organo ricevuto;
17. Donne in gravidanza o allattamento;
18. Aver partecipato a qualsiasi altra sperimentazione clinica del farmaco entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o attualmente in trattamento in altri studi clinici (ad eccezione di coloro che partecipano al follow-up della sopravvivenza globale in uno studio);
19. Pazienti con altre condizioni che non sono idonee a partecipare alla sperimentazione clinica, secondo quanto ritenuto dallo sperimentatore.