Cáncer de mama avanzado HR positivo, HER2 negativo con progresión después de la terapia endocrina

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
2. Mujer, edad ≥ 18 años y < 65 años;

3. Cáncer de mama HER2 negativo confirmado histopatológica y molecularmente patológicamente (basado en el último resultado de la prueba);

   Notas:

   El HR positivo se define como receptor de estrógeno (ER) positivo, receptor de progesterona (PR) negativo o positivo (≥1% de las células teñidas positivas se considerarán como receptor positivo); HER2 negativo: resultado inmunohistoquímico (IHC) negativo (0, 1+), o resultado IHC 2+ y resultado negativo de amplificación por hibridación in situ (ISH);

4. Progresión después de la terapia endocrina, siendo adecuado para la quimioterapia de rescate en etapa tardía, que incluya las siguientes condiciones (cumpliendo cualquiera de ellas):

   Resistencia endocrina primaria: recurrencia menos de dos años después de la terapia endocrina adyuvante, o progresión de la enfermedad menos de 6 meses después de la terapia endocrina de primera línea en etapa tardía. Para los pacientes con resistencia endocrina primaria, no se permite el uso de otra terapia sistemática excepto la terapia endocrina en el período recidivante/progresivo (se permite el uso combinado de inhibidor de CDK4/6, Everolimus o inhibidor de HDAC con terapia endocrina). Anteriormente no había más de 2 líneas de terapia sistémica para la enfermedad avanzada.

   Resistencia endocrina secundaria (adquirida): recurrencia más de 2 años después de la terapia endocrina adyuvante y dentro de un año después de la interrupción de la misma, o progresión de la enfermedad ≥6 meses después de la terapia endocrina de primera línea en etapa tardía. Para los pacientes con resistencia endocrina secundaria (adquirida), se recomienda al menos 1 línea pero no más de 3 líneas de terapia endocrina para enfermedad avanzada (se permite el uso combinado de inhibidor de CDK4/6, Everolimus o inhibidor de HDAC con terapia endocrina), y el número de líneas no se calculará para la terapia endocrina adyuvante. Anteriormente no había más de 3 líneas de terapia sistémica para la enfermedad avanzada.

5. No uso de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico/recurrente;
6. Al menos una lesión medible extracraneal (RECIST 1.1);
7. Recuento absoluto de monocitos (AMC) en sangre periférica <0,25 × 109/L (probado por un laboratorio local, se permite repetir una vez si el AMC está en el rango de 0,25~0,35 × 109/L en la selección);
8. Puntuación del estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1;
9. Supervivencia esperada ≥3 meses;
10. Recuperación de la toxicidad inducida por la terapia previa (excepto alopecia) al grado 1 (Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) o nivel normal;

11. Buen funcionamiento de los órganos en la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio:

    Hematología: sin transfusión de plaquetas o cualquier factor de crecimiento dentro de los 7 días previos a la visita de selección, recuento de glóbulos blancos ≥3×109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥100×109/ L, hemoglobina ≥90 g/L; Función hepática: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN), o bilirrubina total ≤ 3 × LSN en caso de síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN, o AST y ALT≤5×LSN en caso de metástasis hepática; Función renal: creatinina sérica ≤1,5×LSN.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio, y ellas y sus cónyuges aceptan tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis del sistema nervioso central incontrolable o sintomática conocida, incluidas metástasis cerebrales o metástasis meníngeas, o síntomas sugestivos de meningitis cancerosa, enfermedad leptomeníngea y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal pueden inscribirse si han recibido un tratamiento local definido (por ejemplo, radioterapia, terapia quirúrgica), si han interrumpido los medicamentos anticonvulsivos y los esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. del fármaco del estudio y tienen manifestaciones clínicas estables;
2. Uso previo de quimioterapia en dosis altas más trasplante de células madre hematopoyéticas;
3. Operación de grado 4 realizada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, u operación de grado 2 o 3 realizada dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio;
4. Función tiroidea anormal que no se controla bien después del tratamiento;
5. Quimioterapia, terapia endocrina o tratamiento con otro producto en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (lo que sea más largo); o radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (excepto la radioterapia paliativa para lesiones no diana, se permitirá la inscripción si se resuelve la toxicidad);
6. Enfermedad cardíaca grave o no controlada (grado III-IV de la New York Heart Association [NYHA]) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluido infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, arritmia persistente ≥grado 2 de acuerdo con NCI CTCAE v5.0, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación arterial coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; o presencia de accidente cerebrovascular, incluyendo ataque isquémico transitorio, embolismo pulmonar sintomático, etc.;
7. Presencia de otros tumores malignos en los 5 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial y carcinoma in situ de cuello uterino, que se han curado);
8. Otra enfermedad concomitante seriamente peligrosa para la seguridad del paciente o que afecte la finalización del estudio a juicio de los investigadores, excepto por el tumor;
9. Presencia de una de las siguientes condiciones: infección activa considerada por los investigadores que puede afectar la participación del paciente en el estudio o los resultados del estudio; antígeno de superficie de hepatitis B positivo y copia de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > ULN (los pacientes con copias de ADN del VHB reducidas al rango normal después de la terapia antiviral pueden inscribirse); anticuerpo del virus de la hepatitis C positivo y copia de ARN del virus de la hepatitis C (HCV) >LSN; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; o cualquier infección grave que requiera tratamiento sistemático dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
10. Anomalía clínicamente significativa indicada en electrocardiografía (ECG), que incluye, entre otras, arritmia grave, intervalo QT prolongado (QTcF>470 ms, QTcF=QT/RR0,33); o presencia de varias condiciones que pueden aumentar el riesgo de intervalo QT prolongado, por ejemplo, antecedentes conocidos de QTc prolongado, síndrome de QT prolongado congénito, síndrome de Brugada, torsade de pointes, trastorno electrolítico incontrolable (por ejemplo, calcemia, hipopotasemia e hipomagnesemia, etc.) ;
11. Diagnóstico previo de enfermedad autoinmune o que requiere el uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos (dosis> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; sin embargo, los pacientes pueden inscribirse en las siguientes condiciones: en ausencia de enfermedad autoinmune activa, esteroides inhalados o tópicos, o terapia de reemplazo de adrenalina en dosis ≤10 mg/día Se permite el uso del equivalente de prednisona;
12. Tratamiento con fármacos inmunoestimuladores sistemáticos (incluidos, entre otros, interferón-α (IFN-α) e interleucina 2 (IL-2)) dentro de las 6 semanas o 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (lo que ocurra más tarde);
13. Vacunación con vacuna viva atenuada, vacuna de proteína, vacuna de ARNm o ADN dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o espera recibir las vacunas anteriores durante el estudio;
14. Alergia previa a la preparación de proteína macromolecular o proteína, o edema de Quincke (también conocido como edema angioneurótico), o alergia conocida a cualquier componente del fármaco del estudio;
15. Antecedentes de trastorno mental claro, o antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas, drogadicción o abuso de alcohol;
16. Trasplante de órgano recibido;
17. Mujeres que están embarazadas o amamantando;
18. Haber participado en cualquier ensayo clínico de otro fármaco dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o recibir tratamiento actualmente en otros ensayos clínicos (excepto aquellos que estén participando en el seguimiento de la supervivencia global en un estudio);
19. Pacientes con otras condiciones que no sean aptas para participar en el ensayo clínico, a criterio del investigador.