Пропранолол и пембролизумаб для ресенсибилизации опухоли и лечения пациентов с резистентным к ингибиторам контрольных точек метастатическим или нерезектабельным тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Иметь патологически подтвержденный диагноз нерезектабельного или метастатического тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) без вариантов радикального лечения.
• Отсутствие химиотерапии, лучевой терапии или обширных хирургических вмешательств в течение 4 недель лечения по протоколу
• Пациенты, рефрактерные к ингибиторам контрольных точек (т. е. больше не реагирующие на химиотерапию и ингибиторы контрольных точек), у которых наблюдается прогрессирование заболевания на предыдущей линии химиотерапии и пембролизумаба, и которые, по мнению врача, могут продолжать прием ингибиторов контрольных точек

• Пациенты должны быть согласны на биопсию до и через 6 недель после лечения в части 1 исследования.

  • Предварительная биопсия для этого исследования должна быть взята как минимум через 4 недели после всей предшествующей химиотерапии (в этот период разрешен прием пембролизумаба).
• Участники детородного возраста должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до начала исследования. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X институциональной ВГН
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН
• Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Участник должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время лечатся системными иммунодепрессантами, включая стероиды, не допускаются до 3 недель после прекращения иммуносупрессивной терапии.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующие постоянной иммуносупрессивной терапии или трансплантации в анамнезе
• Пациенты с быстро прогрессирующим заболеванием / симптоматическим заболеванием
• Пациенты с первичной резистентностью (т. е. не ответившие на начальное лечение химиотерапией плюс ингибитор контрольных точек) с прогрессирующим заболеванием через 12 недель после начала химиотерапии и пембролизумаба.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны будут пройти тест на беременность по моче в рамках скрининга.
• Участники с симптоматическими известными метастазами в головной мозг менее 4 недель после лучевой терапии должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• История злокачественных новообразований, кроме рака молочной железы, в течение 5 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазов или смерти.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов, такие как: неконтролируемая депрессия, нестабильная стенокардия, неконтролируемая сердечная недостаточность (III или IV степени), артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст.), тяжелая астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), неконтролируемая сахарный диабет типа I или II (гемоглобин A1C [HbA1C] > 8,5 или уровень глюкозы в плазме натощак > 160 мг/дл при скрининге), симптоматическое заболевание периферических артерий или синдром Рейно, нелеченая феохромоцитома, текущий прием бета-блокаторов или недигидропиридиновых препаратов кальция блокировщики каналов
• Любое дополнительное состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемых препаратов.