IMM2902 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, экспрессирующими HER2

Критерии включения:

1. Добровольно подпишите форму информированного согласия (ICF) и следуйте требованиям протокола;
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, независимо от пола;
3. Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;

4. Выражение HER2:

   Экспрессия белка HER2 или амплификация гена HER2 были обнаружены в первичной или метастатической опухолевой ткани (IHC) или FISH.

   Фаза I (фаза повышения дозы):

   Экспрессия HER2 определяется как IHC1+, IHC2+ или IHC3+, тестирование FISH не требуется, а результаты тестирования в местных квалифицированных медицинских учреждениях приемлемы.

   Фаза II (фаза расширения когорты):

   Сверхэкспрессия HER2 определяется как IHC 3+ или IHC 2+, что может быть проверено местными квалифицированными медицинскими учреждениями.

5. Клинический диагноз:

   Фаза I (фаза повышения дозы):

   Пациенты с запущенными солидными опухолями с экспрессией HER2 (IHC1+, IHC2+ или IHC3+), подтвержденной гистологически или цитологически, которые ранее получали стандартное лечение, неэффективное лечение или отсутствие стандартного плана лечения, включая, помимо прочего, рак молочной железы, рак желудка (включая желудочно-пищеводный комбинированная аденокарцинома), уротелиальная карцинома, карцинома желчевыводящих путей, рак яичников, рак толстой кишки и немелкоклеточный рак легкого.

   Фаза II (этап расширения когорты), включая 3 когорты:

   Когорта 1: Гистологически или цитологически подтвержденный нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с гиперэкспрессией HER2 (IHC3+ или IHC2+), у которых системная терапия ранее была неэффективной; Когорта 2: нерезектабельный местно-распространенный или метастатический рак желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода) с гистологически или цитологически подтвержденной сверхэкспрессией HER2 (IHC3+ или IHC2+), которые ранее получали по крайней мере два системных режима.

   Когорта 3: нерезектабельный местно-распространенный или метастатический рак желчевыводящих путей с гистологически или цитологически подтвержденной гиперэкспрессией HER2 (IHC3+ или IHC2+), рецидивом или прогрессированием заболевания после предшествующего стандартного лечения.

6. Пациенты, включенные в исследование фазы II, должны предоставить результаты предыдущих тестов HER2 или архивировать опухолевые ткани для определения статуса экспрессии HER2. Если ни то, ни другое недоступно, пациенту может быть сделана новая биопсия опухоли.
7. В соответствии с критериями оценки солидных опухолей (RECIST v1.1), поддающиеся измерению поражения (наибольший диаметр спиральной КТ ≥ 10 мм, если поражение представляет собой лимфатический узел, короткая ось ≥ 15 мм; и поражение не подвергалось лучевой терапии , если поражение не прогрессирует); Фаза I (фаза повышения дозы): поддающиеся оценке поражения (целевые поражения или нецелевые поражения); Фаза II (фаза расширения когорты): поддающиеся измерению поражения (целевые поражения) в соответствии с критериями RECIST v1.1.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0 или 1 балл;
9. Адекватная органная и коагуляционная функция
10. НЯ, связанные с предшествующей системной химиотерапией, радикальной/обширной лучевой терапией или другим противоопухолевым лекарственным лечением, восстановились до (NCI CTCAE v5.0)≤ степени 1 (за исключением неклинически значимых или бессимптомных лабораторных отклонений). Пациенты с контролируемым гипотиреозом 2 степени и гипергликемией могут быть зачисленным после консультации со спонсором;
11. Кумулятивная доза антрациклинового доксорубицина ≤360мг/м2 или его эквивалентная доза, эпирубицина ≤720мг/м2;

10. Пациентки детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции во время исследования в течение 6 мес после приема последней дозы.

Критерий исключения:

1. Получал последнюю системную или местную противоопухолевую терапию в течение 4 недель до первого введения, в том числе химиотерапию, иммунотерапию, биопрепараты и др.; получали гормональную противоопухолевую терапию, низкомолекулярную таргетную терапию в течение 2 недель до первого введения; Паллиативное местное лечение нецелевых поражений в течение 2 нед до первого введения; получали неспецифическую иммуномодулирующую терапию (такую ​​как интерлейкин, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли и др., не включая ИЛ-11 для лечения тромбоцитопении); Китайская фитотерапия или китайская патентованная медицина с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первого введения.
2. Получал терапевтические препараты, нацеленные на SIRPα/CD47, за 4 недели до первого введения, такие как антитело к CD47, слитый белок SIRPα, антитело к SIRPα и слитый белок SIRPγ;
3. Пациенты с первичными злокачественными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или активными метастазами в ЦНС, которым местное лечение (лучевая терапия или хирургия) не помогло, но следующие пациенты могут быть зачислены: a. Бессимптомные метастазы в головной мозг; б. Клинические симптомы стабильны (то есть визуализация отсутствует за 4 недели до первого введения, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), а кортикостероиды и другие методы лечения метастазов в головной мозг не требуются в течение ≥4 недель;
4. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.) или легочная гипертензия или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до введения; Хроническая сердечная недостаточность в анамнезе III-IV степени по критериям NYHA; клинически значимое клапанное заболевание; серьезная аритмия, требующая лечения (кроме мерцательной аритмии, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), в том числе QTc у мужчин ≥ 450 мс, у женщин QTc ≥ 470 мс (рассчитывается по формуле Фридериции); нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 12 месяцев до включения в исследование;
5. История артериального тромбоза, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии в течение 3 месяцев до первого введения;
6. Имеют в анамнезе умеренную или тяжелую одышку в покое из-за запущенных злокачественных опухолей или их осложнений или тяжелых первичных заболеваний легких, или в настоящее время нуждаются в постоянной оксигенотерапии, или в настоящее время страдают интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), тяжелым хроническим обструктивным заболеванием легких, тяжелым легочным заболеванием недостаточность, симптоматический бронхоспазм и др.;
7. Страдает другими злокачественными опухолями в течение 5 лет до первого введения. За исключением: а. Карцинома шейки матки in situ или немеланомный рак кожи, который был радикально излечен; б. Второй первичный рак, который был радикально излечен и не имеет рецидивов в течение пяти лет; в. Исследователи считают, что это исследование может принести пользу обоим первичным видам рака;
8. Заболевания, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию (такие как язва двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, острая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, обширная резекция желудка и тонкой кишки и др.); следует исключить больных с хронической болезнью Крона и больных язвенным колитом (кроме пациентов с тотальной резекцией толстой и прямой кишки), даже в неактивной фазе; больные наследственным неполипозным колоректальным раком или синдромом семейного аденоматозного полипоза; Перфорация, кишечные свищи в анамнезе, но не излеченные после оперативного лечения; варикоз пищевода и желудка;
9. Нужна пункция и дренирование для лечения неконтролируемых плевральных, абдоминальных и перикардиальных выпотов, которые требуют повторного дренирования или имеют очевидные симптомы;
10. Имеют активный гепатит В [положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или положительный результат на антитела к вирусу гепатита В (HBcAb), ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл, и гепатит, вызванный лекарствами или другими причинами, исключен] или активный гепатит C [антитела к вирусу гепатита С (HCV) положительные, и РНК HCV выше нижнего предела обнаружения, гепатит, вызванный лекарствами или другими причинами, исключен];
11. Имеет в анамнезе иммунодефицит, включая инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или другие иммунодефицитные заболевания, или имеет в анамнезе трансплантацию органов;

12. Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит Хашимото, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз и т. д., но не ограничиваясь этим. кроме:

    1. Гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией;
    2. Кожные заболевания, не требующие системного лечения (такие как витилиго и псориаз);
    3. Контролируемая целиакия. Однако пациенты, принимающие иммунодепрессанты или системную гормональную терапию (преднизолон или другие эквивалентные гормоны в дозе ≥ 10 мг/сут) и продолжающие принимать их в течение 2 недель до включения, не могут быть включены в исследование;
13. Признаки неконтролируемой тяжелой активной инфекции (например, сепсис, бактериемия, виремия и т. д.);
14. Иметь в анамнезе аллергию 3 степени или выше на любой компонент или вспомогательное вещество исследуемого препарата; или иметь в анамнезе аллергические реакции степени 3 или выше на трастузумаб или другие таргетные препараты против HER2 (классификация CTCAE v5.0);
15. Получили лечение противоопухолевой вакциной за 4 недели до первого введения или планируют испытать противоопухолевую вакцину;
16. перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до первого введения и не полностью выздоровели, или планируют провести серьезную операцию в течение первых 12 недель после приема исследуемого препарата; перенесли небольшую операцию (включая катетеризацию) за 2 дня до включения в исследование, за исключением катетеризации центральных вен через периферическую венепункцию);
17. Те, у кого в анамнезе явные неврологические или психические расстройства, такие как эпилепсия, деменция и несоблюдение режима лечения;
18. Имеет историю алкоголизма или наркомании в течение последнего 1 года;
19. Положительный тест на беременность сыворотки или кормящих женщин; не соглашаться принимать адекватные меры контрацепции в период исследования и в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата;
20. Пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в прошлом, должны быть исключены из группы в соответствии с исходными клиническими исследованиями и более чем за 4 недели до первого проведения данного исследования;
21. Другие ситуации, когда исследователи считают, что они не подходят для участия в этом исследовании.