Исследование тукатиниба, назначаемого перед операцией людям с раком HER2+, который распространился на мозг

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет без нарушений способности принимать решения
• Пациенты с гиперэкспрессированным/амплифицированным/мутантным метастатическим раком молочной железы/легких/пищевода/желудка/колоректального рака HER2 (IHC, флуоресцентная гибридизация in situ или подтвержденная секвенированием первичная опухоль, головной мозг или другой метастатический очаг) и одной или несколькими опухолями головного мозга, которым планируется нейрохирургическая резекция . Допускаются другие нелеченые метастазы в головной мозг и предшествующее облучение (лучевая терапия всего головного мозга и/или стереотаксическая радиохирургия) на место индекса.
• Пациенты с сопутствующей лептоменингиальной болезнью имеют право на участие в исследовании при наличии у них паренхиматозных метастазов в головной мозг, требующих резекции.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• Статус производительности ECOG (PS) от 0 до 2

• Предшествующее лечение:

  • Когорта A: Клиническое и/или рентгенологическое прогрессирование паренхимы ЦНС на тукатинибе в качестве самой последней линии лечения (резистентность к тукатинибу) у пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией/амплификации HER2
  • Клиническое и/или рентгенологическое прогрессирование паренхимы ЦНС без предшествующего приема тукатиниба (наивное лечение тукатинибом) у пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией/амплификации HER2
  • Клиническое и/или рентгенологическое прогрессирование паренхимы ЦНС у пациентов с HER2+/мутантным раком легкого/пищевода/колоректального рака и HER2-мутантным раком молочной железы

ВСЕ ПАЦИЕНТЫ:

• Лапатиниб и нератиниб в предшествующей стандартной дозе разрешены в любой когорте, если > 6 месяцев назад.
• Нет ограничений на предшествующие линии системной терапии

• Адекватные параметры костного мозга, печени, функции почек и коагуляции (полученные ≤ 7 дней до первого дня исследуемого лечения):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,0 ​​× 103 мкл, количество тромбоцитов ≥75 × 103/мкл, гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  2. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). Субъекты с известной историей синдрома Жильбера и нормальным прямым билирубином, аспартатаминотрансферазой (АСТ) и аланинаминотрансферазой (АЛТ) имеют право: АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
  3. Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин с использованием CKD-EPI (2021 г.) (в когорте А у пациентов с повышенным креатинином в сыворотке рСКФ можно рассчитать с использованием цистатина С для подтверждения соответствия критериям)
  4. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если только не принимается лекарство, известное как изменяющее МНО и/или аЧТВ
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Противопоказания или аллергическая реакция на тукатиниб или любой из его вспомогательных веществ в анамнезе.
• Серьезные сопутствующие заболевания по оценке исследователя
• Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.
• Использовали сильный или умеренный ингибитор CYP2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или использовали сильный или умеренный индуктор CYP2C8 или CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (Приложение E)
• Прием сопутствующих субстратов CYP3A или P-gp, минимальные изменения концентрации которых могут привести к серьезной или опасной для жизни токсичности.
• Одновременная беременность