Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Селективный скрининг детей на наследственные метаболические заболевания методом тандемной масс-спектрометрии в Казахстане

8 июня 2023 г. обновлено: Zharmakhanova Gulmira, West Kazakhstan Medical University

Внедрение технологии тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) в программу селективного скрининга наследственных метаболических заболеваний в Казахстане

Врожденные нарушения обмена веществ (ВЭМ) не имеют специфических клинических признаков, маскируются под другие заболевания, и их трудно диагностировать, используя только клинические проявления или рутинные лабораторные исследования. ИЭМ чаще всего проявляется в раннем младенчестве и детстве. Несмотря на то, что большинство ИЭМ в популяции встречаются редко, они занимают одно из первых мест в структуре детской патологии, ранней младенческой смертности и инвалидности. ИЭМ часто остается недиагностированным, а своевременная диагностика и своевременно начатое лечение позволяют предотвратить тяжелые системные поражения, ведущие к смерти и инвалидности. Назначение специального лечения (диетотерапия, кофакторы, ферментозаместительная терапия) предотвращает или значительно тормозит развитие патологического процесса, особенно если диагноз установлен на ранних стадиях заболевания. Чтобы начать патогенетическое лечение как можно раньше, необходимо как можно точнее и раньше диагностировать ИЭМ.

Среди заболеваний, включенных в программы массового скрининга, ИЭМ имеют особое значение в связи с развитием инвалидизации и ранней летальности при отсутствии своевременной диагностики и лечения, а также высоким риском рецидивирования в отягощенных семьях. В связи с этим основные цели массового скрининга - профилактика инвалидности у детей и снижение ранней младенческой смертности - диктуют необходимость внедрения современных технологий доклинической диагностики ИЭМ.

По результатам исследования планируется научно обосновать необходимость внедрения селективного скрининга детей на наследственные заболевания обмена веществ с использованием технологии тандемной масс-спектрометрии в Республике Казахстан для своевременной диагностики, терапии ИЭМ и профилактики инвалидность. Внедрению программы селективного скрининга новорожденных на ИЭМ всегда должно предшествовать исследование, направленное на изучение распространенности заболевания в определенном регионе, определение региональных референтных значений изучаемых метаболитов. Местные данные о заболеваемости и исходах можно использовать, чтобы убедить чиновников здравоохранения сделать скрининг приоритетом в расходах на здравоохранение.

Главный научный вопрос и гипотеза проекта: нужно ли внедрять технологию тандемной масс-спектрометрии в программу неонатального скрининга ИЭМ.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

В Казахстане использование МС/МС в программах метаболического скрининга находится в стадии разработки. Это связано с высокой стоимостью оборудования и расходных материалов, а также отсутствием специальных досмотровых центров и специалистов.

Селективный скрининг является важным инструментом диагностики различных типов врожденных нарушений метаболизма (ВЭМ). В настоящее время широко используются технологии на основе МС/МС, которые позволяют одновременно определять количество нескольких метаболитов (аминокислот, ацилкарнитинов) из очень небольшого количества биологического образца. Тем не менее, перед скринингом для каждой популяции следует сначала установить контрольные возрастные диапазоны для каждого аналита, поскольку пороговые значения зависят от различных факторов, таких как генетический фон, географическое положение популяции, диета, пол, возраст.

Данные о распространенности большинства ИЭМ, за исключением фенилкетонурии, в Казахстане отсутствуют. Данные, полученные в данном исследовании, позволят провести сравнительный анализ распространенности ИЭМ в Азии и установить референтные значения концентраций аминокислот и ацилкарнитинов в крови новорожденных для населения Казахстана. В настоящее время в Казахстане проводится скрининг новорожденных на два наследственных заболевания - фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, которые являются наиболее представленными скрининговыми заболеваниями в большинстве стран. Общенациональная программа скрининга новорожденных на два обязательных заболевания, врожденный гипотиреоз и фенилкетонурию (ФКУ), началась в 2007 году. ENBS по аминокислотным нарушениям (AAD), органическим ацидемиям (OA) и дефектам окисления жирных кислот (FAOD) в Казахстане не проводится.

Для Казахстана, как страны, не имеющей обязательной программы ENBS, выборочный скрининг может быть важным инструментом диагностики ИЭМ. Настоящее исследование направлено на разработку и валидацию метода МС/МС для одновременного определения 51 метаболита в DBS для скрининга ИЭМ, а также определения возрастных диапазонов аминокислот, ацилкарнитинов и сукцинилацетона у детского населения Казахстана. Наш выборочный скрининг был инициирован для получения данных о частоте ИЭМ у детей группы риска в Западном Казахстане. С октября 2022 г. по декабрь 2024 г. частота 37 ААД, ОА и FAOD будет оцениваться с использованием технологии ЖХ-МС/МС в группе детей высокого риска. Будет представлен краткий отчет о скрининге детей из группы высокого риска ИЭМ в Западном Казахстане с использованием метода ЖХ-МС/МС.

Результаты выборочных скрининговых тестов в разных возрастных группах субъектов следует интерпретировать путем сравнения с референтными значениями и/или пороговыми уровнями, установленными для этих групп. Общепризнано, что детям необходимо использовать референтные популяции, отражающие изменения, связанные с ростом и развитием. Поэтому одной из задач настоящего исследования является установление референтных интервалов концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в сухих пятнах крови для разных возрастных групп в диапазоне от 1 дня до 18 лет.

Целью данного обсервационного исследования является проведение селективного скрининга на ИЭМ среди детей Казахстана в возрасте от 1 дня до 18 лет с использованием тандемной масс-спектрометрии для определения распространенности ИЭМ и референтных значений метаболитов с последующим обоснованием необходимости введения селективного скрининга. новорожденных для ИЭМ методом МС/МС.

Основные вопросы, на которые она призвана ответить, следующие:

вопрос 1: каковы референтные значения метаболитов (аминокислот и ацилкарнитинов) в разных возрастных группах детей в Казахстане; вопрос 2: каков вклад ИЭМ в структуру патологии нервной системы у детей раннего возраста и необходимо ли внедрение технологии тандемной масс-спектрометрии в программу неонатального скрининга на ИЭМ?

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

2250

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Gulmira M. Zharmakhanova, MD, PhD
  • Номер телефона: +701-644-5987
  • Электронная почта: gmzh@list.ru

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Gulmira M. Zharmakhanova, MD, PhD
  • Номер телефона: +7-701-644-5987
  • Электронная почта: gmzh@liat.ru

Места учебы

  • Казахстан
    • Aktobe Region
      • Aktobe, Aktobe Region, Казахстан, 030000
        • Рекрутинг
        • Regional perinatal center of Aktobe region
        • Контакт:
        • Младший исследователь:
          • Zhanna Zh Baibosynova, nurse

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Метод выборки

Вероятностная выборка

Исследуемая популяция

Для установления референтных значений метаболитов в исследование будут включены здоровые участники без каких-либо заболеваний: 750 здоровых детей мужского и женского пола в возрасте от 1 дня до 18 лет из Западного Казахстана будут набраны и включены в исследование. В зависимости от возраста здоровые дети будут разделены на следующие группы: группа А (возраст 1-7 дней), группа Б (возраст 8 дней-7 лет) и группа С (возраст 8-18 лет).

В общей сложности 1500 детей из населения Западного Казахстана (возраст от 1 дня до 18 лет) с подозрением на нарушение обмена веществ будут направлены врачами-неонатологами первичного звена и педиатрическими консультантами на основании клинических симптомов, связанных с нарушением обмена веществ, и обследованы на предмет ИЭМ.

Описание

Критерии включения:

Референтная группа: здоровые дети мужского и женского пола в возрасте от 1 дня до 18 лет. Новорожденные, родившиеся в течение периода исследования (все новорожденные будут включены в это исследование, будут соответствовать всем выбранным критериям включения, чтобы гарантировать, что они не страдают каким-либо расстройством или заболеванием. Здоровые новорожденные мужского и женского пола должны весить в пределах 2500-4000 г, гестационный возраст 37-42 недели, оценка по шкале Апгар выше 7 на 10 мин.) Группа выборки: дети в возрасте от 1 дня до 18 лет будут отобраны при выявлении одного из основных критериев или двух и более дополнительных критериев (симптомов).

Основные критерии (симптомы): 1) Внезапное ухудшение клинического состояния ребенка после периода нормального развития (дни, недели, месяцы): острая метаболическая энцефалопатия, вялость (кома), судороги, резистентные к противоэпилептической терапии. 2) Гепатомегалия (гепатоспленомегалия). 3) Метаболический ацидоз с увеличением анионной щели. 4) Множественные переломы. 5) Детская смертность в семье от болезней со сходными симптомами.

Дополнительные критерии (симптомы): резистентные к терапии судороги; Аномальный мышечный тонус: дистония, гиперкинезы, гипотензия; задержка речи; Умственная отсталость неизвестной причины; кардиомиопатия; тахипноэ; частые срыгивания (рвота); Костно-суставные аномалии (тугоподвижность суставов, деформация грудной клетки, рахикоподобные изменения); грыжи (пупочные, пахово-мошоночные); Постоянная или рецидивирующая гипогликемия; метаболический алкалоз; Увеличение кетоновых тел в крови и (или) моче; гипераммониемия; Повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АСТ) более чем в 1,5 раза от нормы; Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 2 раза от нормы; Снижение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) ниже возрастной нормы; Визуализирующие или электрофизиологические исследования, предполагающие нарушение обмена веществ; лейкопения; тромбоцитопения; Аномальная моча, тело, ушная сера, любой необычный запах; Нарушения роста волос, алопеция; Офтальмологические аномалии; Необычный внешний вид, дисморфические черты; История предыдущей смерти брата или сестры по неизвестной причине; кровное родство родителей; Положительный семейный анамнез метаболических нарушений.

Критерий исключения:

В исследование будут исключены пациенты, у которых:

  1. перинатальная травма головного мозга,
  2. травмы головного мозга,
  3. инфекции центральной нервной системы,
  4. токсикологические заболевания,
  5. опухоли,
  6. хромосомные аномалии,
  7. с симптомами, указанными в критериях включения, но с подтвержденным диагнозом любого заболевания, кроме нарушений аминокислот (AAD), дефектов окисления жирных кислот (FAOD) или органических аномалий (OA).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
референтная группа А
здоровые новорожденные в возрасте 1-7 дней
Диагностический тест: Получение сухих пятен крови у здоровых новорожденных (в возрасте 1-7 дней)
Образцы крови новорожденных будут браться у здоровых детей не ранее чем через 3 часа после кормления путем прокола пятки пяточной палочкой. Пять капель цельной крови (~ 75 мкл каждая) будут нанесены на карты Гатри, фильтровальную бумагу Ahlstrom 226, карту PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Гринвилл, США) для формирования сухих пятен крови (DBS) для ЖХ-МС. /МС анализ. Образцы будут сушиться в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем храниться при 4°C в индивидуально маркированных пластиковых пакетах на молнии с осушителями или в других герметичных контейнерах до проведения анализа с помощью ЖХ-МС/МС в соответствии со стандартами Института клинических и лабораторных стандартов.
референтная группа Б
здоровые дети в возрасте от 8 дней до 7 лет
Диагностический тест: Получение сухих пятен крови у здоровых детей в возрасте от 8 дней до 7 лет
Образцы крови берут у здоровых детей не ранее чем через 3 часа после кормления путем прокола пятки пяточной палочкой. Пять капель цельной крови (~ 75 мкл каждая) будут нанесены на карты Гатри, фильтровальную бумагу Ahlstrom 226, карту PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Гринвилл, США) для формирования сухих пятен крови (DBS) для ЖХ-МС. /МС анализ. Образцы будут высушиваться в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем храниться при 4°C в индивидуально маркированных пластиковых пакетах на молнии с осушителями или других герметичных контейнерах до проведения анализа с помощью ЖХ-МС/МС в соответствии со стандартами Института клинических и лабораторных стандартов.
референтная группа С
здоровые дети в возрасте 8 - 18 лет
Диагностический тест: Получение сухих пятен крови у здоровых детей в возрасте 8-18 лет
Образцы крови берут у здоровых детей не ранее чем через 3 часа после кормления путем прокола пятки пяточной палочкой. Пять капель цельной крови (~ 75 мкл каждая) будут нанесены на карты Гатри, фильтровальную бумагу Ahlstrom 226, карту PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Гринвилл, США) для формирования сухих пятен крови (DBS) для ЖХ-МС. /МС анализ. Образцы будут высушиваться в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем храниться при 4°C в индивидуально маркированных пластиковых пакетах на молнии с осушителями или других герметичных контейнерах до проведения анализа с помощью ЖХ-МС/МС в соответствии со стандартами Института клинических и лабораторных стандартов.
селективная группа А
дети в возрасте 1-7 дней с подозрением на ИЭМ
Диагностический тест: Получение сухих пятен крови у новорожденных из группы высокого риска (в возрасте 1–7 дней)
Образцы крови будут браться у младенцев из группы высокого риска не ранее чем через 3 часа после кормления путем прокола пятки пяточной палочкой. Пять капель цельной крови (~ 75 мкл каждая) наносят на карты Гатри, фильтровальную бумагу Ahlstrom 226, карту PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Гринвилл, США) для формирования сухих пятен крови (DBS). Пробу необходимо брать перед трансфузионной терапией (или кровь берут не ранее, чем через 48-72 часа после трансфузии) или экстракорпоральной мембранной оксигенацией. Образцы будут высушиваться в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем храниться при 4°C в индивидуально маркированных пластиковых пакетах на молнии с осушителями или в других герметичных контейнерах.
Селективная группа Б
дети в возрасте 8 дней - 7 лет с подозрением на ИЭМ
Диагностический тест: Получение сухих пятен крови у детей из группы высокого риска (в возрасте от 8 дней до 7 лет)
Образцы крови будут браться у детей группы риска не ранее, чем через 3 часа после кормления путем прокола пятки пяточной палочкой. Пять капель цельной крови (~ 75 мкл каждая) наносят на карты Гатри, фильтровальную бумагу Ahlstrom 226, карту PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Гринвилл, США) для формирования сухих пятен крови (DBS). Пробу необходимо брать перед трансфузионной терапией (или кровь берут не ранее, чем через 48-72 часа после трансфузии) или экстракорпоральной мембранной оксигенацией. Образцы будут высушиваться в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем храниться при температуре 4°C в индивидуально маркированных пластиковых пакетах на молнии с осушителями или в других герметичных контейнерах.
Селективная группа С
дети в возрасте 8-18 лет с подозрением на ИЭМ
Диагностический тест: Получение сухих пятен крови у детей из группы высокого риска (в возрасте от 8 до 18 лет)
Образцы крови будут браться у детей группы риска не ранее, чем через 3 часа после кормления путем прокола пятки пяточной палочкой. Пять капель цельной крови (~ 75 мкл каждая) наносят на карты Гатри, фильтровальную бумагу Ahlstrom 226, карту PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Гринвилл, США) для формирования сухих пятен крови (DBS). Пробу необходимо брать перед трансфузионной терапией (или кровь берут не ранее, чем через 48-72 часа после трансфузии) или экстракорпоральной мембранной оксигенацией. Образцы будут высушиваться в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем храниться при температуре 4°C в индивидуально маркированных пластиковых пакетах на молнии с осушителями или в других герметичных контейнерах.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определение величины концентрации аминокислот и активности ацилкарнинитов в пятнах сухой крови у новорожденных и детей в Казахстане
Временное ограничение: Два года
Аминокислоты: аланин (Ala), аргинин (Arg), цитруллин (Cit), глютамин (Gln), глутаминовая кислота (Glu), глицин (Gly), лейцин (Leu), изолейцин (Leu), гидроксипролин (Leu), метионин (Met), орнитин (Orn), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), тирозин (Tyr), валин (Val). Ацилкарнитин: свободный карнитин (C0), ацетилкарнитин (C2), пропионилкарнитин (C3), малонилкарнитин+3-гидроксибутирилкарнитин (C3DC/C4OH), бутирилкарнитин (C4), метилмалонилкарнитин+3-гидроксиизовалерилкарнитин (C4DC/C5OH), изовалерилкарнитин (C5), Тиглилкарнитин (C5:1), глутарилкарнитин (C5DC), гексаноилкарнитин (C6), октаноилкарнитин (C8), октеноилкарнитин (C8:1), деканоилкарнитин (C10), деценоилкарнитин (C10:1), декадиеноилкарнитин (C10:2), додеканоилкарнитин ( C12), гидроксидодеценоилкарнитин (C12:1), миристоилкарнитин (C14), тетрадеценоилкарнитин (C14:1), тетрадекадиеноилкарнитин (C14:2), гидрокситетрадеканоилкарнитин (C14OH), пальмитоилкарнитин (C16), гексадеценоилкарнитин (C16:1), гидрокси- Гексада
Два года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

West Kazakhstan Medical University

Следователи

  • Главный следователь: Gulmira M. Zharmakhanova, MD, PhD, West Kazakhstan Medical University
  • Учебный стул: Lyazzat M. Syrlybayeva, MD, West Kazakhstan Medical University
  • Учебный стул: Victoria I. Kononets, MD, MS, West Kazakhstan Medical University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 октября 2022 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 июня 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 июня 2023 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

19 июня 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

19 июня 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 июня 2023 г.

Последняя проверка

1 июня 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRN AP148699996

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться