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Screening selettivo di bambini per malattie metaboliche ereditarie mediante spettrometria di massa tandem in Kazakistan

8 giugno 2023 aggiornato da: Zharmakhanova Gulmira, West Kazakhstan Medical University

Introduzione della tecnologia Tandem Mass Spectrometry (MS/MS) nel programma di screening selettivo delle malattie metaboliche ereditarie in Kazakistan

Gli errori congeniti del metabolismo (IEM) non presentano segni clinici specifici, si mascherano da altre malattie e sono difficili da diagnosticare utilizzando solo manifestazioni cliniche o test di laboratorio di routine. L'IEM si manifesta più comunemente nella prima infanzia e nell'infanzia. Nonostante il fatto che la maggior parte degli IEM sia rara nella popolazione, occupano uno dei primi posti nella struttura della patologia infantile, della mortalità infantile precoce e della disabilità. L'IEM rimane spesso non diagnosticata, mentre una diagnosi tempestiva e un trattamento tempestivo avviato possono prevenire gravi danni sistemici che portano alla morte e alla disabilità. La nomina di un trattamento speciale (dietoterapia, cofattori, terapia enzimatica sostitutiva) previene o inibisce significativamente lo sviluppo del processo patologico, soprattutto se la diagnosi viene fatta nelle prime fasi della malattia. Per iniziare il trattamento patogenetico il prima possibile, è necessario diagnosticare l'IEM nel modo più accurato e precoce possibile.

Tra le malattie incluse nei programmi di screening di massa, le IEM sono particolarmente importanti a causa dello sviluppo di disabilità e mortalità precoce in assenza di diagnosi e cure tempestive, nonché di un alto rischio di recidiva nelle famiglie gravate. A questo proposito, gli obiettivi principali dello screening di massa - la prevenzione della disabilità nei bambini e la riduzione della mortalità infantile precoce - dettano la necessità di introdurre moderne tecnologie per la diagnosi preclinica di IEM.

Sulla base dei risultati dello studio, si prevede di comprovare scientificamente la necessità dell'introduzione dello screening selettivo dei bambini per malattie metaboliche ereditarie utilizzando la tecnologia della spettrometria di massa tandem nella Repubblica del Kazakistan per la diagnosi tempestiva, la terapia dell'IEM e la prevenzione di disabilità. L'introduzione di un programma di screening neonatale selettivo per la IEM dovrebbe sempre essere preceduta da uno studio volto a studiare la prevalenza della malattia in una determinata regione, determinando valori di riferimento regionali dei metaboliti studiati. I dati sull'incidenza e sugli esiti locali possono essere utilizzati per convincere i funzionari sanitari a dare priorità allo screening nella spesa sanitaria.

La principale questione scientifica e l'ipotesi del progetto è se sia necessario introdurre la tecnologia di spettrometria di massa tandem nel programma di screening neonatale per IEM.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

In Kazakistan, l'uso della MS/MS nei programmi di screening metabolico è in fase di sviluppo. Ciò è dovuto all'elevato costo delle attrezzature e dei materiali di consumo, nonché alla mancanza di centri di screening e specialisti speciali.

Lo screening selettivo è uno strumento importante per la diagnosi di vari tipi di errori congeniti del metabolismo (IEM). Attualmente sono ampiamente utilizzate tecnologie basate su MS/MS, che consentono la determinazione simultanea della quantità di diversi metaboliti (aminoacidi, acilcarnitine) da una quantità molto piccola di un campione biologico. Tuttavia, gli intervalli di soglia di riferimento per l'età per ciascun analita dovrebbero essere stabiliti prima di ogni popolazione prima dello screening poiché i valori soglia dipendono da vari fattori come il background genetico, la posizione geografica della popolazione, la dieta, il sesso, l'età.

I dati sulla prevalenza della maggior parte degli IEM, ad eccezione della fenilchetonuria, non sono disponibili in Kazakistan. I dati ottenuti in questo studio consentiranno di condurre un'analisi comparativa della prevalenza di IEM in Asia e stabilire valori di riferimento per le concentrazioni di aminoacidi e acilcarnitine nel sangue dei neonati per la popolazione del Kazakistan. Lo screening neonatale è attualmente in corso in Kazakistan per due malattie ereditarie: la fenilchetonuria e l'ipotiroidismo congenito, che sono le malattie di screening più rappresentate nella maggior parte dei paesi. Nel 2007 è iniziato un programma nazionale di screening neonatale per due malattie obbligatorie, l'ipotiroidismo congenito e la fenilchetonuria (PKU). ENBS sui disturbi degli aminoacidi (AAD), acidemie organiche (OA) e difetti di ossidazione degli acidi grassi (FAOD) non è condotto in Kazakistan.

Per il Kazakistan, in quanto paese che non dispone di un programma ENBS obbligatorio, lo screening selettivo può essere uno strumento importante per la diagnosi di IEM. Il presente studio mira a sviluppare e convalidare un metodo MS/MS per la determinazione simultanea di 51 metaboliti in DBS per lo screening IEM, nonché la determinazione degli intervalli di aminoacidi correlati all'età, acilcarnitine e succinilacetone nella popolazione infantile del Kazakistan. Il nostro screening selettivo è stato avviato per ottenere dati sull'incidenza di IEM nei bambini a rischio nel Kazakistan occidentale. Da ottobre 2022 a dicembre 2024, la frequenza di 37 AAD, OA e FAOD sarà valutata utilizzando la tecnologia LC-MS/MS in un gruppo di bambini ad alto rischio. Verrà presentato un rapporto riassuntivo sullo screening dei bambini ad alto rischio di IEM nel Kazakistan occidentale utilizzando il metodo LC-MS/MS.

I risultati dei test di screening selettivo in diversi gruppi di età dei soggetti devono essere interpretati confrontandoli con i valori di riferimento e/oi livelli di cut-off stabiliti per questi gruppi. È generalmente accettato che i bambini debbano utilizzare popolazioni di riferimento che riflettano i cambiamenti associati alla crescita e allo sviluppo. Pertanto, uno degli obiettivi di questo studio è stabilire intervalli di riferimento per la concentrazione di aminoacidi e acilcarnitine in macchie di sangue secco per diversi gruppi di età nell'intervallo da 1 giorno a 18 anni.

L'obiettivo di questo studio osservazionale è condurre uno screening selettivo per IEM tra i bambini del Kazakistan di età compresa tra 1 giorno e 18 anni utilizzando la spettrometria di massa tandem per determinare la prevalenza di IEM e i valori di riferimento dei metaboliti seguiti dalla successiva conferma della necessità di introdurre uno screening selettivo di neonati per IEM da MS/MS.

Le principali domande a cui intende rispondere sono:

domanda 1: quali sono i valori di riferimento dei metaboliti (aminoacidi e acilcarnitine) nei diversi gruppi di età dei bambini in Kazakistan; domanda 2: qual è il contributo dell'IEM alla struttura della patologia del sistema nervoso nei bambini piccoli ed è necessario introdurre la tecnologia di spettrometria di massa tandem nel programma di screening neonatale per l'IEM?

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

2250

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: Gulmira M. Zharmakhanova, MD, PhD
  • Numero di telefono: +701-644-5987
  • Email: gmzh@list.ru

Backup dei contatti dello studio

  • Nome: Gulmira M. Zharmakhanova, MD, PhD
  • Numero di telefono: +7-701-644-5987
  • Email: gmzh@liat.ru

Luoghi di studio

  • Kazakistan
    • Aktobe Region
      • Aktobe, Aktobe Region, Kazakistan, 030000
        • Reclutamento
        • Regional perinatal center of Aktobe region
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Zhanna Zh Baibosynova, nurse

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto

Accetta volontari sani

Sì

Metodo di campionamento

Campione di probabilità

Popolazione di studio

Per stabilire i valori di riferimento per i metaboliti, nello studio saranno inclusi partecipanti sani senza alcuna malattia: 750 bambini sani maschi e femmine di età compresa tra 1 giorno e 18 anni dal Kazakistan occidentale saranno reclutati e inclusi nello studio. A seconda dell'età, i bambini sani saranno suddivisi nei seguenti gruppi: gruppo A (età 1-7 giorni), gruppo B (età 8 giorni-7 anni) e gruppo C (età 8-18 anni).

Un totale di 1.500 bambini della popolazione del Kazakistan occidentale (età 1 giorno -18 anni) con sospetti disturbi metabolici saranno indirizzati da neonatologi di assistenza primaria e consulenti pediatrici in base ai loro sintomi clinici associati a disturbi metabolici ed esaminati per IEM.

Descrizione

Criterio di inclusione:

Gruppo di riferimento: Bambini maschi e femmine sani di età compresa tra 1 giorno e 18 anni. I neonati nati durante il periodo di studio (tutti i neonati saranno inclusi in questo studio soddisferanno tutti i criteri di inclusione selezionati per garantire che non soffrano di alcun disturbo o malattia. I neonati maschi e femmine sani devono pesare entro 2500-4000 g, età gestazionale 37-42 settimane, punteggio Apgar superiore a 7 per 10 min.) Gruppo campione: i bambini di età compresa tra 1 giorno e 18 anni saranno selezionati se viene identificato uno dei criteri principali o due o più criteri aggiuntivi (sintomi).

Principali criteri (sintomi): 1) Improvviso deterioramento delle condizioni cliniche del bambino dopo un periodo di normale sviluppo (giorni, settimane, mesi): encefalopatia metabolica acuta, letargia (coma), convulsioni resistenti alla terapia antiepilettica. 2) Epatomegalia (epatosplenomegalia). 3) Acidosi metabolica con aumento del gap anionico. 4) Fratture multiple. 5) Mortalità infantile in famiglia per malattie con sintomi simili.

Ulteriori criteri (sintomi): convulsioni resistenti al trattamento; Tono muscolare anormale: distonia, ipercinesia, ipotensione; Ritardo vocale; Ritardo mentale di causa sconosciuta; Cardiomiopatia; Tachipnea; Rigurgito frequente (vomito); Anomalie osteo-articolari (rigidità articolare, deformità del torace, alterazioni simili al rachitismo); Ernie (ombelicale, inguinale-scrotale); Ipoglicemia persistente o ricorrente; alcalosi metabolica; Aumento dei corpi chetonici nel sangue e (o) nelle urine; Iperammoniemia; Aumento del livello degli enzimi epatici (AlAT, AST) più di 1,5 volte la norma; Aumento del livello di creatina fosfochinasi (CPK) più di 2 volte la norma; Diminuzione del livello di fosfatasi alcalina (AP) al di sotto della norma di età; Studi di imaging o elettrofisiologici che suggeriscono disturbi metabolici; leucopenia; Trombocitopenia; Urina anormale, corpo, cerume, qualsiasi odore insolito; Disturbi della crescita dei capelli, alopecia; Anomalie oftalmologiche; Aspetto insolito, caratteristiche dismorfiche; Storia di precedente morte di un fratello per causa sconosciuta; Consanguineità dei genitori; Una storia familiare positiva di disordini metabolici.

Criteri di esclusione:

Lo studio escluderà i pazienti che hanno:

  1. lesione cerebrale perinatale,
  2. lesioni cerebrali,
  3. infezioni del sistema nervoso centrale,
  4. malattie tossicologiche,
  5. tumori,
  6. anomalie cromosomiche,
  7. con i sintomi specificati nei criteri di inclusione, ma con una diagnosi confermata di qualsiasi malattia diversa dai disturbi degli aminoacidi (AAD), dai difetti di ossidazione degli acidi grassi (FAOD) o dalle accademie organiche (OA).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
gruppo di riferimento A
neonati sani di età compresa tra 1 e 7 giorni
Test diagnostico: Ottenere macchie di sangue secco da neonati sani (di età compresa tra 1 e 7 giorni)
I campioni di sangue neonatale verranno prelevati da neonati sani non prima di 3 ore dopo l'alimentazione mediante puntura del tallone con un bastoncino. Cinque gocce di sangue intero (~ 75 µl ciascuna) verranno applicate alle carte Guthrie, carta da filtro Ahlstrom 226, PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Greenville, USA) per formare macchie di sangue essiccato (DBS) per LC-MS /MS analisi. I campioni verranno essiccati per 4 ore a temperatura ambiente e quindi conservati a 4°C in sacchetti di plastica con cerniera etichettati individualmente con essiccanti o altri contenitori sigillati fino all'analisi mediante LC-MS/MS in conformità con gli standard dell'Institute of Clinical and Laboratory Standards.
gruppo di riferimento B
bambini sani di età compresa tra 8 giorni e 7 anni
Test diagnostico: Ottenere macchie di sangue secco da bambini sani di età compresa tra 8 giorni e 7 anni
I campioni di sangue verranno prelevati da bambini sani non prima di 3 ore dopo l'alimentazione mediante puntura del tallone con un bastoncino. Cinque gocce di sangue intero (~ 75 µl ciascuna) verranno applicate alle carte Guthrie, carta da filtro Ahlstrom 226, PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Greenville, USA) per formare macchie di sangue essiccato (DBS) per LC-MS /MS analisi. I campioni saranno essiccati per 4 ore a temperatura ambiente e quindi conservati a 4°C in sacchetti di plastica con cerniera etichettati individualmente con essiccanti o altri contenitori sigillati fino all'analisi mediante LC-MS/MS in conformità con gli standard dell'Institute of Clinical and Laboratory Standards
gruppo di riferimento C
bambini sani di età compresa tra 8 e 18 anni
Test diagnostico: Ottenere macchie di sangue secco da bambini sani di età compresa tra 8 e 18 anni
I campioni di sangue verranno prelevati da bambini sani non prima di 3 ore dopo l'alimentazione mediante puntura del tallone con un bastoncino. Cinque gocce di sangue intero (~ 75 µl ciascuna) verranno applicate alle carte Guthrie, carta da filtro Ahlstrom 226, PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Greenville, USA) per formare macchie di sangue essiccato (DBS) per LC-MS /MS analisi. I campioni saranno essiccati per 4 ore a temperatura ambiente e quindi conservati a 4°C in sacchetti di plastica con cerniera etichettati individualmente con essiccanti o altri contenitori sigillati fino all'analisi mediante LC-MS/MS in conformità con gli standard dell'Institute of Clinical and Laboratory Standards
gruppo selettivo A
bambini di età compresa tra 1 giorno e 7 giorni sospettati di IEM
Test diagnostico: Ottenere macchie di sangue secco da neonati ad alto rischio (di età compresa tra 1 e 7 giorni)
Verranno prelevati campioni di sangue da neonati ad alto rischio non prima di 3 ore dopo l'alimentazione mediante puntura del tallone con un bastoncino. Cinque gocce di sangue intero (~75 µl ciascuna) verranno applicate alle carte Guthrie, carta da filtro Ahlstrom 226, PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Greenville, USA) per formare macchie di sangue essiccato (DBS). Il prelievo deve essere effettuato prima della terapia trasfusionale (ovvero il prelievo del sangue non deve avvenire prima di 48-72 ore dalla trasfusione) o dell'ossigenazione extracorporea a membrana. I campioni saranno essiccati per 4 ore a temperatura ambiente e poi conservati a 4°C in sacchetti di plastica con cerniera etichettati individualmente con essiccanti o altri contenitori sigillati.
Gruppo selettivo B
bambini di età compresa tra 8 giorni e 7 anni sospettati di IEM
Test diagnostico: Ottenere macchie di sangue secco da bambini ad alto rischio (di età compresa tra 8 giorni e 7 anni)
Verranno prelevati campioni di sangue da bambini ad alto rischio non prima di 3 ore dopo l'alimentazione mediante puntura del tallone con un bastoncino. Cinque gocce di sangue intero (~75 µl ciascuna) verranno applicate alle carte Guthrie, carta da filtro Ahlstrom 226, PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Greenville, USA) per formare macchie di sangue essiccato (DBS). Il prelievo deve essere effettuato prima della terapia trasfusionale (ovvero il prelievo del sangue non deve avvenire prima di 48-72 ore dalla trasfusione) o dell'ossigenazione extracorporea a membrana. I campioni saranno asciugati per 4 ore a temperatura ambiente e poi conservati a 4°C in sacchetti di plastica con cerniera etichettati individualmente con essiccanti o altri contenitori sigillati
Gruppo selettivo C
bambini di età compresa tra 8 e 18 anni sospettati di IEM
Test diagnostico: Ottenere macchie di sangue secco da bambini ad alto rischio (di età compresa tra 8 e 18 anni)
Verranno prelevati campioni di sangue da bambini ad alto rischio non prima di 3 ore dopo l'alimentazione mediante puntura del tallone con un bastoncino. Cinque gocce di sangue intero (~75 µl ciascuna) verranno applicate alle carte Guthrie, carta da filtro Ahlstrom 226, PerkinElmer 226 Five-Spot Card (PerkinElmer Health Sciences, Greenville, USA) per formare macchie di sangue essiccato (DBS). Il prelievo deve essere effettuato prima della terapia trasfusionale (ovvero il prelievo del sangue non deve avvenire prima di 48-72 ore dalla trasfusione) o dell'ossigenazione extracorporea a membrana. I campioni saranno asciugati per 4 ore a temperatura ambiente e poi conservati a 4°C in sacchetti di plastica con cerniera etichettati individualmente con essiccanti o altri contenitori sigillati

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Identificazione del valore di concentrazione degli aminoacidi e dell'attività degli acilcarniti nelle macchie di sangue secco tra neonati e bambini in Kazakistan
Lasso di tempo: Due anni
Aminoacidi: Alanina (Ala), Arginina (Arg), Citrullina (Cit), Glutammina (Gln), Acido glutammico (Glu), Glicina (Gly), Leucina (Leu), Isoleucina (Leu), Idrossiprolina (Leu), Metionina (Met), Ornitina (Orn), Fenilalanina (Phe), Prolina (Pro), Tirosina (Tyr), Valina (Val). Acilcarnitine: carnitina libera (C0), acetilcarnitina (C2), propionilcarnitina (C3), malonilcarnitina+3-idrossibutirrilcarnitina (C3DC/C4OH), butirrilcarnitina (C4), metilmalonilcarnitina+3-idrossiisovalerilcarnitina (C4DC/C5OH), isovalerilcarnitina (C5), Tiglilcarnitina (C5:1), Glutarylcarnitina (C5DC), Esanoilcarnitina (C6), Ottanoilcarnitina (C8), Octenoilcarnitina (C8:1), Decanoilcarnitina (C10), Decenoilcarnitina (C10:1), Decadienoilcarnitina (C10:2), Dodecanoilcarnitina ( C12), idrossidodecenoilcarnitina (C12:1), miristoilcarnitina (C14), tetradecenoilcarnitina (C14:1), tetradecadienoilcarnitina (C14:2), idrossitetradecanoilcarnitina (C14OH), palmitoilcarnitina (C16), esadecenoilcarnitina (C16:1), idrossi- Esad
Due anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

West Kazakhstan Medical University

Investigatori

  • Investigatore principale: Gulmira M. Zharmakhanova, MD, PhD, West Kazakhstan Medical University
  • Cattedra di studio: Lyazzat M. Syrlybayeva, MD, West Kazakhstan Medical University
  • Cattedra di studio: Victoria I. Kononets, MD, MS, West Kazakhstan Medical University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

3 ottobre 2022

Completamento primario (Stimato)

31 dicembre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

31 dicembre 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 giugno 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 giugno 2023

Primo Inserito (Stimato)

19 giugno 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

19 giugno 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 giugno 2023

Ultimo verificato

1 giugno 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRN AP148699996

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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INDECISO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

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No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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