Грант следователя (IG) 2022 27746

Фон:

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) является системным заболеванием, поскольку у > 40% пациентов (больных) в конечном итоге развивается рецидив после радикальной цистэктомии (РЦ). Для пациентов, которые не могут получить химиотерапию на основе цисплатина или отказаться от нее, не существует стандартной неоадъювантной терапии. В предыдущем исследовании, проведенном при поддержке AIRC (PURE-01, NCT02736266; PMID: 30343614), однокомпонентный пембролизумаб, назначаемый неоадъювантно пациентам с MIBC T2-4N0M0, продемонстрировал 42% патологический полный ответ (ypT0N0). Однако существует огромная доля пациентов, которым монотерапия иммунотерапией не приносит пользы. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) представляют собой следующую волну революции в лечении MIBC. Для улучшения наших знаний о биологии MIBC и улучшения результатов был создан комплекс различных неоадъювантных методов лечения, включая ADC сацитузумаб говитекан (SG), SG плюс пембролизумаб и комбинацию химиоиммунотерапии.

Гипотеза:

Разработав надежную программу биомаркеров, связанную с терапевтической пользой новых методов лечения или их комбинаций, а также разработку биомаркеров визуализации, исследователи смогут идентифицировать подходящие характеристики опухоли для персонализации периоперационной терапии при MIBC, в сочетании с возможностью прогнозировать патологический ответ. к лечению.

Цели:

Целью проекта является характеристика характеристик опухоли и микроокружения при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря с особым акцентом на их изменения, вызванные различными неоадъювантными методами лечения, предшествующими радикальной цистэктомии.

Исследователи будут стремиться оценить опухоль и иммунный профиль на соответствующих образцах до и после терапии и неинвазивно контролировать реакцию на лечение с использованием радиологических оценок.

Экспериментальная дизайн:

Исследователи получат доступ к образцам опухолей, полученным в результате соответствующих хирургических вмешательств до терапии (трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря) и после терапии (радикальная цистэктомия). Они также проанализируют результаты визуализационного анализа комбинированной многопараметрической МРТ мочевого пузыря и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой до и после неоадъювантной терапии и свяжут данные с патологическим ответом на лечение, расширяя нашу ранее опубликованную работу (PMID: 31882281).

Биомаркерный анализ будет включать следующее: i.) мультиплексный иммунофлуоресцентный анализ позволит исследователям определить иммунную структуру опухолевого поражения; ii.) многопараметрическая проточная цитометрия позволит проводить фенотипический и функциональный анализ клеток периферической крови на уровне отдельных клеток; iii.) анализ всего транскриптома позволит исследователям соотнести определенные молекулярные подтипы с патологической реакцией и исходом, как сообщалось ранее (PMID: 33785257; 32165065).

Ожидаемые результаты:

Исследователи рассчитывают определить характеристики опухоли и иммунное профилирование, что позволит им определить выбор пациентов, наиболее подходящих для определенных новых периоперационных методов лечения, тем самым предвосхищая развитие клинических исследований, которые проводятся во всем мире в области MIBC.

Исследователи также смогут разработать неинвазивные инструменты для выявления полного патологического ответа, что позволит им провести клинические исследования следующего поколения, направленные на отказ от любой радикальной местной терапии опухоли мочевого пузыря.

Влияние на рак:

В принципе, настоящая персонализированная стратегия дает потенциал для повышения терапевтических стандартов, достижимых с помощью только RC, а также с помощью монотерапии иммунотерапией и RC.