Эффективность буметанида для улучшения когнитивных функций при синдроме Дауна

Синдром Дауна (СД) является основной причиной генетически обусловленной умственной отсталости. Он характеризуется низким IQ и когнитивными нарушениями, особенно обучением и памятью. Считается, что среди нейробиологических причин этих дефицитов повышенная генерация ГАМКергических интернейронов в переднем мозге во время развития ухудшает обучение и память у мышей Ts65Dn, вызывая чрезмерное торможение и, как следствие, дисбаланс возбуждающих/тормозящих сигналов. Это нарушение может повлиять на когнитивные функции мышей Ts65Dn, изменяя синаптическую пластичность гиппокампа. Действительно, как ДП, так и когнитивный дефицит можно улучшить за счет снижения силы сигнала, опосредованного ГАМК, с помощью лечения антагонистами ГАМКАР. Некоторые исследования на животных моделях помогли продемонстрировать, что использование ингибитора насоса NKCC1, такого как буметанид, помогает восстановить дисбаланс ГАМКергического сигнала и синаптической пластичности гиппокампа с последующим улучшением памяти и способностей к обучению даже после всего лишь одна неделя лечения. Недавно модуляция ГАМКергического сигнала путем ингибирования активности насоса NKCC1, специфического ингибитора, такого как буметанид, продемонстрировала огромный потенциал для улучшения эпилептических симптомов и симптомов аутизма (расстройств, связанных с дисбалансом возбуждающего/тормозного синаптического сигнала) у пациентов. животных моделях и людях, а также дефицита памяти на животных моделях DS. Таким образом, гипотеза исследования заключается в том, что использование буметанида может противодействовать изменениям церебрального ГАМКергического сигнала у людей с СД, улучшая их когнитивные и психологические способности. Это некоммерческое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы с участием 64 участников. Исследование каждого пациента будет завершено в конце лечения (через 3 месяца) и последующего наблюдения (через 5 месяцев). В целом исследование завершится контрольным визитом к последнему 64-му пациенту. Набор пациентов продлится один год и будет проходить, как и все визиты, предусмотренные исследованием, только в детской больнице IRCCS Bambino Gesù в Риме - Оперативное отделение испытательного комплекса. Для анализа некоторых биомаркеров исследование использует сотрудничество с Итальянским технологическим институтом и Институтом Джаннины Гаслини в Генуе. Участие в исследовании включает первоначальный визит для проверки того, что состояние субъекта соответствует критериям, требуемым исследованием. В дальнейшем будут назначены шесть контрольных визитов через 1 неделю, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца (окончание лечения) и через 2 месяца после окончания лечения (через 5 месяцев от начала лечения). Препарат буметанид и плацебо (неразличимые) будут выданы участникам во время первого (День 1), второго (День 7 ± 1) и четвертого визита (День 31 ± 3). Участники группы буметанида будут лечиться в течение трех месяцев перорально в дозе 0,02 мг/кг два раза в день. Участники контрольной группы будут принимать плацебо два раза в день в течение трех месяцев перорально. Всем участникам исследования будут проведены инструментальные и лабораторные исследования по графику и времени, указанным ниже:

• Психологическая и нейропсихологическая оценка на момент набора (при первом визите - день 1), в конце лечения (через три месяца - день 31±3) и через два месяца после окончания лечения (через пять месяцев от начала). лечения - день 150±4). Эта оценка будет проводиться с помощью задач на долговременную память, измерения исполнительных функций и уровня адаптации, а также с помощью шкал и интервью по психопатологическим аспектам и будет важна для оценки эффектов лечения. Первый визит включает оценку когнитивного уровня (день 1).
• Анкетирование качества жизни, сна и стула и анализ жизненно важных показателей будут проводиться при первом посещении в 1-й день, через неделю (7±1 день), через месяц (31±3 день), через три месяца. (90±3 день) и через два месяца от заключения (пять месяцев от начала лечения - (150±4 день).
• Физикальное обследование при первом визите (день 1), через одну неделю (день 7±1), через месяц (день 31±3), через три месяца (день 90±3), через два месяца после окончания лечения. (пять месяцев от начала лечения – 150±4 день).
• Забор крови, в частности, для анализа электролитов и газов крови, а также для гемогенных и функциональных тестов печени во время всех визитов (день 1, день 7±1, день 15±1, день 31±3, день 61±3, день 90±3). , день 150±4). • Анализ мочи при первом посещении (день 1 во время всех посещений (день 1, день 7±1, день 15±1, день 31±3, день 61±3, день 90±3, день 150±4).
• Аудиометрический тест в начале лечения (день 1), через месяц (день 31±3), через три месяца (окончание лечения - день 90±3) и через два месяца после окончания лечения (через пять месяцев после начала лечения). - День 150 ± 4). • Электрокардиограмма (ЭКГ) при первом визите (день 1), через неделю (день 7±1), через месяц (день 31±3), через три месяца (окончание лечения - день 90±3) и через два месяца (день 90±3). месяцев после окончания лечения (через пять месяцев после начала лечения - 150±4 день).
• Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) при первом посещении (1-й день), через месяц (31±3-й день), через три месяца (окончание лечения - 90-й день) и через два месяца после окончания лечения (через пять месяцев после начала лечения). лечения - день 150±4).
• Нефрологическое обследование при первом визите (день 1), через одну неделю (день 7±1), через две недели (день 15±1), через один месяц (день 31±3), через два месяца и в конце лечения (день 31±3). через три месяца - день 90±3).
• Тест на беременность для девочек перед началом лечения (День-1).

В исследовании также прогнозируются меры безопасности. Неблагоприятные события будут регистрироваться с использованием шкалы оценки побочных эффектов UKU. Кроме того, участники будут находиться под пристальным наблюдением исследователей в критические периоды до, во время и после лечения.