Effekten av bumetanid för att förbättra kognitiva funktioner vid Downs syndrom

Downs syndrom (DS) är en ledande orsak till genetiskt definierade intellektuella funktionsnedsättningar. Det kännetecknas av låg IQ och kognitiva brister, särskilt inlärning och minne. Bland de neurobiologiska orsakerna till dessa brister tros den ökade genereringen av GABAergiska interneuroner i framhjärnan under utveckling försämra inlärning och minne hos Ts65Dn-möss, vilket inducerar överdriven hämning och en åtföljande obalans av excitatoriska/hämmande signaler. Denna störning skulle påverka kognition hos Ts65Dn-möss genom att förändra hippocampus synaptiska plasticitet. Faktum är att både LTP och kognitiva brister kan förbättras genom att minska den GABA-medierade signalstyrkan genom GABAAR-antagonistbehandling. Vissa studier på djurmodeller har hjälpt till att visa att användningen av en hämmare av NKCC1-pumpen som Bumetanide hjälper till att återställa obalansen i den GABAergiska signalen och den synaptiska plasticiteten i hippocampus med en åtföljande förbättring av minne och inlärningsförmåga även efter endast en behandlingsvecka. Nyligen har moduleringen av den GABAergiska signalen genom att hämma aktiviteten hos NKCC1-pumpen, en specifik hämmare som Bumetanide, visat enorm potential för att förbättra epileptiska symtom och autistiska symtom (störningar associerade med obalans i den excitatoriska/hämmande synaptiska signalen) i djurmodeller och människor och minnesbrister i DS-djurmodeller. Studiens hypotes är därför att användningen av Bumetanide kan motverka förändringarna av den cerebrala GABAergiska signalen hos personer med DS, vilket förbättrar deras kognitiva och psykologiska förmågor. Detta är en ideell fas II randomiserad placebokontrollerad studie med 64 deltagare. Studien för varje patient kommer att avslutas i slutet av behandlingen (efter 3 månader) och uppföljning (vid 5 månader). I allmänhet kommer studien att avslutas med ett uppföljningsbesök av den sista 64:e patienten. Inskrivningen av patienter kommer att pågå i ett år och kommer att äga rum, precis som alla besök som förutses i försöket, endast på IRCCS Bambino Gesù Pediatric Hospital i Rom - Trials Complex Operative Unit. För vissa biomarköranalyser använder studien sig av samarbete med det italienska tekniska institutet och Giannina Gaslini-institutet i Genua. Deltagande i studien inkluderar ett första besök för att verifiera att försökspersonens tillstånd uppfyller de kriterier som studien kräver. Därefter kommer sex uppföljningsbesök att schemaläggas efter 1 vecka, 2 veckor, 1 månad, 2 månader, 3 månader (slutet av behandlingen) och 2 månader efter behandlingens slut (efter 5 månader från behandlingens början). Bumetanidläkemedel och placebo (ej särskiljbar) kommer att delas ut till deltagarna under det första (dag 1), andra (dag 7±1) och fjärde besöket (dag 31±3). Deltagare i Bumetanide-gruppen kommer att behandlas i tre månader med en dos på 0,02 mg/kg två gånger om dagen oralt. Deltagarna i kontrollgruppen kommer att ta placebo två gånger om dagen i tre månader oralt. Alla deltagare i studien kommer att genomgå instrumentella och laboratorietester enligt schemat och tiderna som anges nedan:

• Psykologisk och neuropsykologisk utvärdering vid tidpunkten för rekryteringen (vid första besöket - Dag 1), i slutet av behandlingen (efter tre månader - Dag 31± 3), och två månader efter avslutad behandling (efter fem månader från början av behandling - Dag 150 ± 4). Denna utvärdering kommer att genomföras genom långtidsminnesuppgifter, exekutiva funktionsmått och adaptiv nivå, samt genom skalor och intervjuer om de psykopatologiska aspekterna och kommer att vara viktig för att utvärdera effekten av behandlingen. Det första besöket inkluderar bedömning av kognitiv nivå (dag 1).
• Frågeformulär om livskvalitet, sömn och avföring och analys av vitala tecken kommer att utföras vid första besöket på dag 1, efter en vecka (dag 7± 1), efter en månad (dag 31± 3), efter tre månader (Dag 90 ± 3) och efter två månader från avslutningen (fem månader från behandlingsstart - (Dag 150 ± 4).
• Fysisk undersökning vid första besöket (dag 1), efter en vecka (dag 7± 1), efter en månad (dag 31± 3), efter tre månader (dag 90 ± 3), efter två månader från avslutad behandling (fem månader från början av behandlingen - Dag 150 ± 4).
• Blodprovtagning, specifikt för analys av elektrolyter och blodgas och för hemogena tester och leverfunktionstester under alla besök (Dag 1 Dag 7± 1, Dag 15± 1, Dag 31± 3, Dag 61± 3, Dag 90 ± 3 , Dag 150 ± 4). •Urinanalys vid första besöket (Dag 1 under alla besök (Dag 1 Dag 7± 1, Dag 15± 1, Dag 31± 3, Dag 61± 3, Dag 90 ± 3, Dag 150 ± 4).
• Audiometriskt test vid behandlingsstart (dag 1), efter en månad (dag 31± 3), efter tre månader (slut på behandling - dag 90 ± 3) och två månader efter avslutad behandling (fem månader efter behandlingsstart - Dag 150 ± 4). • Elektrokardiogram (EKG) vid första besöket (dag 1), efter en vecka (dag 7± 1), efter en månad (dag 31± 3), efter tre månader (slut på behandling - dag 90 ± 3), och två månader efter avslutad behandling (fem månader efter påbörjad behandling - Dag 150 ± 4).
• Elektroencefalogram (EEG) vid första besöket (dag 1), efter en månad (dag 31± 3) efter tre månader (slut av behandlingen - dag 90 ± 3), och två månader efter avslutad behandling (fem månader efter påbörjad behandling) av behandling - Dag 150 ± 4).
• Nefrologisk utvärdering vid första besöket (dag 1), efter en vecka (dag 7± 1), efter två veckor (dag 15± 1), efter en månad (dag 31± 3), efter två månader och i slutet av behandlingen ( efter tre månader - Dag 90 ± 3).
• Graviditetstest för flickor innan behandling påbörjas (dag-1).

Studien förutspår också säkerhetsåtgärder. Biverkningar kommer att registreras med hjälp av UKU-skalan för biverkningar. Dessutom kommer deltagarna att övervakas noga av utredarna under kritiska perioder före, under och efter behandlingen.