Skuteczność bumetanidu w poprawie funkcji poznawczych w zespole Downa

Zespół Downa (DS) jest główną przyczyną genetycznie zdefiniowanej niepełnosprawności intelektualnej. Charakteryzuje się niskim IQ i deficytami poznawczymi, szczególnie w zakresie uczenia się i pamięci. Uważa się, że wśród neurobiologicznych przyczyn tych deficytów zwiększone wytwarzanie interneuronów GABAergicznych w przodomózgowiu podczas rozwoju upośledza uczenie się i pamięć u myszy Ts65Dn, wywołując nadmierne hamowanie i w konsekwencji brak równowagi sygnałów pobudzających/hamujących. To zaburzenie wpłynęłoby na funkcje poznawcze u myszy Ts65Dn poprzez zmianę plastyczności synaptycznej hipokampa. Rzeczywiście, zarówno LTP, jak i deficyty poznawcze można poprawić poprzez zmniejszenie siły sygnału, w którym pośredniczy GABA, poprzez leczenie antagonistą GABAAR. Niektóre badania na modelach zwierzęcych pomogły wykazać, że zastosowanie inhibitora pompy NKCC1, takiego jak bumetanid, pomaga przywrócić brak równowagi sygnału GABAergicznego i plastyczności synaptycznej hipokampu, co w konsekwencji poprawia pamięć i zdolności uczenia się nawet po jeden tydzień leczenia. Ostatnio modulacja sygnału GABAergicznego poprzez hamowanie aktywności pompy NKCC1, specyficznego inhibitora, takiego jak bumetanid, wykazała ogromny potencjał poprawy objawów padaczki i objawów autystycznych (zaburzeń związanych z brakiem równowagi pobudzającego/hamującego sygnału synaptycznego) w modelach zwierzęcych i ludzi oraz deficytów pamięci w modelach zwierzęcych DS. Hipoteza badania jest zatem taka, że ​​stosowanie Bumetanidu może przeciwdziałać zmianom w mózgowym sygnale GABAergicznym u osób z ZD, poprawiając ich zdolności poznawcze i psychologiczne. Jest to randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy II non-profit, w którym wzięło udział 64 uczestników. Badanie każdego pacjenta zostanie zakończone po zakończeniu leczenia (po 3 miesiącach) i obserwacji (po 5 miesiącach). Generalnie badanie zakończy się wizytą kontrolną u ostatniego 64. pacjenta. Rekrutacja pacjentów będzie trwała rok i odbywać się będzie, podobnie jak wszystkie wizyty przewidziane w badaniu, wyłącznie w Szpitalu Pediatrycznym IRCCS Bambino Gesù w Rzymie – Oddziale Operacyjnym Zespołu Prób. W przypadku niektórych analiz biomarkerów w badaniu wykorzystano współpracę z Włoskim Instytutem Technologii i Instytutem Gianniny Gaslini w Genui. Udział w badaniu obejmuje wstępną wizytę mającą na celu sprawdzenie, czy stan pacjenta spełnia kryteria wymagane w badaniu. Następnie zostanie zaplanowanych sześć wizyt kontrolnych po 1 tygodniu, 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach, 3 miesiącach (koniec leczenia) i 2 miesiącach od zakończenia leczenia (po 5 miesiącach od rozpoczęcia leczenia). Lek bumetanid i placebo (nie do odróżnienia) zostaną wydane uczestnikom podczas pierwszej (dzień 1), drugiej (dzień 7±1) i czwartej wizyty (dzień 31±3). Uczestnicy grupy otrzymującej bumetanid będą leczeni doustnie przez trzy miesiące dawką 0,02 mg/kg dwa razy dziennie. Uczestnicy grupy kontrolnej będą przyjmować doustnie placebo dwa razy dziennie przez trzy miesiące. Wszyscy uczestnicy badania zostaną poddani badaniom instrumentalnym i laboratoryjnym zgodnie z harmonogramem i terminami wskazanymi poniżej:

• Ocena psychologiczna i neuropsychologiczna w momencie rekrutacji (na pierwszej wizycie – dzień 1), na koniec leczenia (po trzech miesiącach – dzień 31±3) oraz dwa miesiące po zakończeniu leczenia (po pięciu miesiącach od rozpoczęcia leczenia - dzień 150 ± 4). Ocena ta będzie dokonywana poprzez zadania pamięci długotrwałej, pomiary funkcji wykonawczych i poziomu adaptacyjnego, a także poprzez skale i wywiady dotyczące aspektów psychopatologicznych i będzie istotna dla oceny efektów leczenia. Pierwsza wizyta obejmuje ocenę poziomu poznawczego (Dzień 1).
• Kwestionariusz dotyczący jakości życia, snu i stolca oraz analiza parametrów życiowych zostaną wykonane podczas pierwszej wizyty w dniu 1, po tygodniu (dzień 7±1), po miesiącu (dzień 31±3), po trzech miesiącach (Dzień 90 ± 3) i po dwóch miesiącach od zakończenia (pięć miesięcy od rozpoczęcia leczenia - (Dzień 150 ± 4).
• Badanie fizykalne podczas pierwszej wizyty (dzień 1), po tygodniu (dzień 7±1), po miesiącu (dzień 31±3), po trzech miesiącach (dzień 90±3), po dwóch miesiącach od zakończenia leczenia (pięć miesięcy od rozpoczęcia leczenia – dzień 150 ± 4).
• Pobieranie próbek krwi, w szczególności do analizy elektrolitów i gazów krwi oraz do badań hemogenicznych i czynności wątroby podczas wszystkich wizyt (dzień 1, dzień 7± 1, dzień 15± 1, dzień 31± 3, dzień 61± 3, dzień 90 ± 3 , dzień 150 ± 4). •Analiza moczu podczas pierwszej wizyty (dzień 1 podczas wszystkich wizyt (dzień 1 dzień 7± 1, dzień 15± 1, dzień 31± 3, dzień 61± 3, dzień 90 ± 3, dzień 150 ± 4).
• Badanie audiometryczne na początku leczenia (dzień 1), po miesiącu (dzień 31±3), po trzech miesiącach (koniec leczenia – dzień 90±3) i dwóch miesiącach po zakończeniu leczenia (pięć miesięcy od rozpoczęcia leczenia) - Dzień 150 ± 4). • Elektrokardiogram (EKG) podczas pierwszej wizyty (dzień 1), po tygodniu (dzień 7±1), po miesiącu (dzień 31±3), po trzech miesiącach (zakończenie leczenia – dzień 90±3) i dwóch miesiące po zakończeniu leczenia (pięć miesięcy po rozpoczęciu leczenia – dzień 150 ± 4).
• Elektroencefalogram (EEG) podczas pierwszej wizyty (dzień 1), po miesiącu (dzień 31±3), po trzech miesiącach (zakończenie leczenia – dzień 90±3) i dwa miesiące po zakończeniu leczenia (pięć miesięcy od rozpoczęcia leczenia - dzień 150 ± 4).
• Ocena nefrologiczna podczas pierwszej wizyty (dzień 1), po tygodniu (dzień 7±1), po dwóch tygodniach (dzień 15±1), po miesiącu (dzień 31±3), po dwóch miesiącach i na koniec leczenia ( po trzech miesiącach - Dzień 90 ± 3).
• Test ciążowy dla dziewcząt przed rozpoczęciem leczenia (dzień 1).

W badaniu przewidziano także środki bezpieczeństwa. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane przy użyciu skali oceny skutków ubocznych UKU. Ponadto uczestnicy będą ściśle monitorowani przez badaczy w krytycznych okresach przed, w trakcie i po leczeniu.