AK104 и низкие дозы радиации при рецидивирующем/метастатическом HNSCC после неудачи системной терапии первой линии

Критерии включения:

1. Пациенты, подписавшие информированное согласие и желающие завершить исследование в соответствии с протоколом;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет;
3. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи;
4. Пациенты с рецидивирующим и метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием на фоне лечения первой линии или выше; или местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи с рецидивом и метастазами в течение 6 месяцев после радикальной лучевой терапии;
5. Пациентам с локально рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи, пациентам, которым не подходит местное лечение после мультидисциплинарной оценки опухолей головы и шеи;
6. По крайней мере, одно измеримое поражение перед лечением, то есть отвечающее требованию «измеримого поражения» стандарта RECIST 1.1;
7. Ожидаемый период выживания >3 месяцев;
8. ECOG оценка 0-2 балла;

9. Хорошая функция органа: отвечают следующим требованиям:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л;
   2. Количество тромбоцитов ≥100×109/л;
   3. Гемоглобин ≥9 г/дл;
   4. Сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл;
   5. Общий билирубин ≤1,5×ВГН, АЛТ, АСТ и/или ЩФ ≤3×ВГН;
   6. Креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН и клиренс креатинина ≥60 мл/мин (Кокрофт-Голт, см. Приложение 3);
   7. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5× ВГН (скрининг разрешен для пациентов, которые принимают стабильные дозы антикоагулянтной терапии, такой как низкомолекулярный гепарин или варфарин, и чье МНО находится в пределах ожидаемого терапевтического диапазона антикоагулянт);
10. Пациенты с инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) и неактивные/бессимптомные носители ВГВ, а также пациенты с хроническим или активным ВГВ будут допущены к участию в исследовании, если ДНК ВГВ <500 МЕ/мл (или 2500 копий/мл) при скрининге. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С будут допущены к участию, если РНК ВГС окажется отрицательной при скрининге.
11. Женщинам детородного возраста необходимо иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение ≤7 дней до начала лечения. И используйте одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, противозачаточные таблетки или презервативы) во время исследуемого лечения, как минимум через 3 месяца после последнего применения кадонилимаба и как минимум через 6 месяцев после последнего применения химиотерапии;
12. Субъекты мужского пола, не прошедшие стерилизацию, должны быть готовы использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, противозачаточные таблетки или презервативы) во время исследуемого лечения, по крайней мере через 3 месяца после последнего применения кадонилимаба и как минимум через 6 месяцев после последнее применение химиотерапии.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые получили антитела против CTLA-4 или любые другие антитела или препараты, направленные на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек, или низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, включая ленватиниб, анлотиниб, апатиниб и т. д.;
2. Пациенты с симптомами компрессии спинного мозга, риском патологического перелома или экстренной хирургической операцией и/или лучевой терапией в связи с другими медицинскими потребностями;
3. Пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта и/или свищом в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование (если перфорация или свищ желудочно-кишечного тракта были удалены хирургическим путем, включение допускается);
4. Пациенты с некротическими поражениями в течение 4 недель до включения в исследование или с опухолями, непосредственно прорастающими в трахею, бронхи, пищевод или артерии и у которых, по мнению исследователя, имеется риск сильного кровотечения;
5. Пациенты с другими злокачественными опухолями в прошлом или в то же время (за исключением злокачественных опухолей, которые излечились и прожили без рака более 3 лет, таких как базальноклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ и папиллярный рак щитовидной железы);
6. Неконтролируемые клинические симптомы или заболевания сердца, такие как: а. сердечная недостаточность II степени и выше по NYHA; б. нестабильная стенокардия; в. Инфаркт миокарда в течение 1 года; д. Пациенты с клинически значимыми наджелудочковыми или желудочковыми аритмиями, требующими клинического вмешательства;

7. Получали любое из следующих методов лечения:

   1. Принимали любой исследуемый препарат в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата;
   2. одновременно участвуете в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование;
   3. Субъекты, которым необходимо назначать кортикостероиды (суточная эквивалентная доза преднизолона> 10 мг) или другие иммунодепрессанты для системного лечения в течение 2 недель до первого применения исследуемого препарата, за исключением применения кортикостероидов для местного воспаления и профилактики аллергии, тошноты. и рвота. О других особых случаях необходимо сообщать следователю. При отсутствии активных аутоиммунных заболеваний разрешены ингаляционные или топические стероиды и заместительная терапия адренокортикальными гормонами в дозе >10 мг/сут преднизолона;
   4. Пациенты, получившие противоопухолевые вакцины или получившие вакцины (включая живые вакцины или инактивированные вакцины) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;
   5. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство или тяжелую травму в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата;
8. Токсичность предыдущего противоопухолевого лечения не восстановилась до степени ≤CTCAE 1 (за исключением последствий алопеции и нейротоксичности, связанных с предыдущим лечением платиной) или уровня, указанного в критериях включения/исключения;
9. Тяжелая инфекция (CTCAE>2), возникшая в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата, такая как тяжелая пневмония, бактериемия, инфекционные осложнения и т. д., требующая госпитализации; базовые визуализирующие исследования грудной клетки указывают на активное воспаление легких, симптомы и признаки инфекции в течение 4 недель после первого применения исследуемого препарата или необходимость перорального или внутривенного лечения антибиотиками;
10. Активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе (такие как интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз, включая, помимо прочего, эти заболевания или синдромы); но не включая аутоиммунный гипотиреоз, который лечат стабильными дозами заместительного гормона щитовидной железы; диабет 1 типа при использовании стабильных доз инсулина; пациенты с витилиго или излечившейся детской астмой/аллергией, которым во взрослом возрасте не требуется никакого вмешательства;
11. Пациенты с иммунодефицитом в анамнезе, включая ВИЧ-положительный, или другими приобретенными или врожденными иммунодефицитными заболеваниями, или в анамнезе трансплантации органов и аллогенной трансплантации костного мозга;
12. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе (за исключением лучевой пневмонии без лечения стероидами) или неинфекционной пневмонией;
13. Пациенты с активной туберкулезной инфекцией легких, выявленной на основании анамнеза или при КТ-исследовании, или пациенты с историей активной инфекции туберкулеза легких в течение 1 года до включения в исследование, или пациенты с историей активной инфекции туберкулеза легких более 1 года назад, но без формального лечения;
14. Субъекты с активным гепатитом В (ДНК ВГВ ≥500 МЕ/мл или 2500 копий/мл), гепатитом С (положительный результат на антитела к гепатиту С и уровень РНК ВГС выше предела обнаружения аналитического метода);
15. известная история злоупотребления психотропными препаратами, алкоголизма или злоупотребления наркотиками;
16. беременные или кормящие женщины;
17. исследователь считает, что у субъекта есть другие факторы, которые могут заставить его прекратить исследование на полпути, такие как другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие комбинированного лечения, серьезные отклонения от нормы лабораторных показателей, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность исследования. субъекта или сбор данных испытания.