Иммунотерапия в сочетании со стереотаксической лучевой терапией тела при микросателлитном стабильном (МСС) метастатическом колоректальном раке (мКРР)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Гистологически или цитологически подтвержденный колоректальный рак (КРР) Лабораторией патологии (LP) NCI. Примечание. Участники должны предоставить образец опухоли или быть готовы пройти биопсию для подтверждения диагноза.
• Доказательства метастатического поражения.
• История статуса стабильного микроспутника (МСС).
• Возраст >= 18 лет.
• Вес > 35 кг.
• Состояние производительности ECOG <= 1
• Должно быть измеримое заболевание согласно RECIST 1.1.
• Имеются как минимум 2 очага поражения, один из которых должен поддаваться SBRT, а второй очаг за пределами поля облучения должен служить целевым поражением для оценки измеримого заболевания.
• У пациента должно быть прогрессирование заболевания, лечение или непереносимость как минимум двух линий стандартного системного лечения при метастазах (например, терапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана [за исключением случаев, когда не показан ни один из этих препаратов]).
• Участники с историей опухоли дикого типа RAS должны были прогрессировать, иметь непереносимость к ИЛИ отказываться от лечения на основе анти-EGFR.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты >= 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
  • Количество лимфоцитов > 500/мкл
  • Тромбоциты >= 100 000/мкл без переливания или по крайней мере > 48 часов после завершения переливания крови
  • Гемоглобин >= 9 г/дл без переливания или по крайней мере > 48 часов после завершения переливания крови
  • Международный нормализованный коэффициент <= 1,5 x институциональный верхний предел нормы
  • (INR) и частичное тромбопластиновое время (aPTT) (ULN) (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
  • Сывороточный альбумин > 2,5 г/дл
  • Общий билирубин <= 1,5 x ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= 2,5 x институциональная ВГН
  • Аланиновая трансаминаза (АЛТ) <= 2,5 x институциональная ВГН
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) <= 2,5 x институциональная ВГН
  • Клиренс креатинина, рассчитанный по уравнению Эпидемиологического сотрудничества по хроническим заболеваниям почек (CKDEPI), >= 50 мл/мин/1,73. m^2 для участников с уровнем креатинина >= 1,5 мг/дл
• Участники, получающие терапевтические антикоагулянты, должны соблюдать установленный стабильный режим приема антикоагулянтов до начала исследуемой терапии.
• Отрицательный серологический анализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.

• Участники с серопозитивным тестом на антитела к вирусу гепатита B (HBV) имеют право на участие в скрининге, если:

  • иметь отрицательный тест на ДНК ВГВ и
  • не на лечении противовирусной терапией ВГВ.
• Участники с серопозитивным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, если при скрининге у них был отрицательный результат теста на РНК ВГС.
• Участники с серопозитивным результатом теста на иммуноглобулин M (IgM) вирусного капсидного антигена вируса Эпштейна-Барра (ЭБВ) имеют право на участие, если при скрининге у них был отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ.
• Участники должны выздороветь от предшествующей токсичности или нежелательных явлений до степени <= 2 по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE) v.5.0.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (гормональные, внутриматочные спирали (ВМС), хирургическая стерилизация, воздержание) при включении в исследование и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. (срок ограничения).

Примечание. Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подверглась хирургической стерилизации (т.е. удаление яичников, фаллопиевых труб и/или матки).

• Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента начала исследуемого лечения в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Участники должны быть готовы принять участие в протоколе 11-C-0112 «Отбор образцов крови и опухолевых тканей у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта».
• Участники должны понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Заболевание поддается радикальной резекции.
• Химиотерапия, лучевая терапия или биологическая терапия в течение 3 недель (или >= 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче) до начала исследуемой терапии.
• Лечение исследуемой терапией в течение 42 дней до начала исследуемой терапии.
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон и IL-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемой терапии.
• История предыдущего лечения TIGIT-направленными лечебными средствами или других типов иммунотерапии (например, предшествующее лечение агонистами CD137 или исследуемая терапия блокадой иммунных контрольных точек, включая анти-TIGIT, анти-PD1/анти-PDL1, анти-CTLA-4, анти- -ЛАГ3).

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и противоопухолевые средства фактора некроза альфа [TNF-альфа]) в течение 2 недель до начала исследуемой терапии или в ожидании необходимость системных иммунодепрессантов во время исследуемой терапии, за следующими исключениями:

  - острый прием системных иммунодепрессантов в низких дозах (<10 мг преднизолона в день) или однократный импульсный прием системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой прием кортикостероидов при аллергии на контраст).

• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемой терапии.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
• Аллергические реакции в анамнезе, приписываемые соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с тираголумабом и атезолизумабом или другими агентами, использованными в исследовании, или известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка.
• В анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные заболевания в анамнезе.
• Текущая неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Участники, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны соблюдать стабильный режим при входе в исследование.

• Наличие или наличие в анамнезе хронических аутоиммунных заболеваний или иммунодефицита (например, болезни Аддисона, рассеянного склероза, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, ревматоидного артрита, гипофизита, системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера, синдрома саркоидоза и т. д.) или другой соединительной ткани. заболевания, кроме:

  • Участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный тироидный гормон;
  • Участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.

  • Участники с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются участники с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется при скрининге и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • В течение 12 месяцев до начала исследуемой терапии не было зарегистрировано острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетом, облучения, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоэффективных пероральных кортикостероидов.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН).
• Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемой терапии. Это включает, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность участников.
• Активный туберкулез.
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, сердечно-сосудистые заболевания класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемой терапии, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение 1 года до начала исследования. терапия.
• Предыдущее инвазивное злокачественное новообразование (за исключением немеланоматозного рака кожи), за исключением случаев отсутствия признаков заболевания согласно стандарту лечения в течение как минимум 3 лет до начала исследуемой терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемых препаратов, могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть участников высокому риску осложнений лечения.