Immuntherapien in Kombination mit stereotaktischer Körperbestrahlung bei mikrosatellitenstabilem (MSS) metastasiertem Darmkrebs (mCRC)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Histologisch oder zytologisch bestätigter Darmkrebs (CRC) durch das NCI Laboratory of Pathology (LP). Hinweis: Die Teilnehmer müssen eine Tumorprobe bereitstellen oder bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen, um die Diagnose zu bestätigen.
• Hinweise auf eine metastatische Beteiligung.
• Verlauf des Mikrosatelliten-Stabilisierungsstatus (MSS).
• Alter >= 18 Jahre.
• Gewicht > 35 kg.
• ECOG-Leistungsstatus <= 1
• Muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben
• Es sind mindestens zwei Läsionen vorhanden, von denen eine für SBRT zugänglich sein muss und die zweite Läsion außerhalb des Strahlungsfelds als Zielläsion zur Beurteilung der messbaren Erkrankung dienen muss.
• Die Krankheit muss fortgeschritten sein und mindestens zwei Linien der systemischen Standardbehandlung im metastasierten Umfeld behandelt worden sein oder diese nicht vertragen haben (z. B. Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierte Therapie [es sei denn, sie sind für eines dieser Arzneimittel nicht geeignet]).
• Teilnehmer mit einem RAS-Wildtyp-Tumor in der Vorgeschichte müssen fortgeschritten sein, eine Unverträglichkeit gegenüber einer Anti-EGFR-basierten Behandlung aufweisen ODER eine Behandlung auf Anti-EGFR-Basis verweigern.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten >= 3.000/Mikroliter
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter
  • Lymphozytenzahl > 500/Mikroliter
  • Blutplättchen >= 100.000/Mikroliter ohne Transfusion oder mindestens > 48 Stunden nach Abschluss der Bluttransfusion
  • Hämoglobin >= 9 g/dl ohne Transfusion oder mindestens > 48 Stunden nach Abschluss der Bluttransfusion
  • International normalisiertes Verhältnis <=1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • (INR) und partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (ULN) (wenn Sie keine therapeutische Antikoagulation erhalten)
  • Serumalbumin > 2,5 g/dl
  • Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) <= 2,5 x institutionelle ULN
  • Alanintransaminase (ALT) <= 2,5 x institutionelle ULN
  • Alkalische Phosphatase (ALP) <= 2,5 x institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance, berechnet nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI)-Gleichung >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten >= 1,5 mg/dL
• Teilnehmer, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen vor Beginn der Studientherapie ein etabliertes, stabiles Antikoagulationsschema erhalten.
• Negativer serologischer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.

• Teilnehmer, die im Antikörpertest auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn beim Screening:

  • einen negativen HBV-DNA-Test haben und
  • nicht unter Behandlung mit einer antiviralen Therapie gegen HBV.
• Teilnehmer, die im Antikörpertest auf das Hepatitis-C-Virus (HCV) seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn beim Screening ein negativer HCV-RNA-Test vorliegt.
• Teilnehmer, die im Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-Immunglobulin-M (IgM)-Test seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn beim Screening ein negativer EBV-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) vorliegt.
• Die Teilnehmer müssen sich von früheren Toxizitäten oder unerwünschten Ereignissen bis zum Grad <= 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 erholt haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bei Studienbeginn und bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Hormon, Intrauterinpessar [IUP], chirurgische Sterilisation, Abstinenz) zustimmen (Sperrfrist).

Hinweis: Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (d. h. Entfernung von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter).

• Stillende Teilnehmer müssen bereit sein, vom Beginn der Studienbehandlung bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente mit dem Stillen aufzuhören.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich gemeinsam für das Protokoll 11-C-0112, Erfassung von Blut- und Tumorgewebeproben von Patienten mit Magen-Darm-Krebs, anzumelden.
• Die Teilnehmer müssen eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und bereit sein, diese zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Krankheit, die einer kurativen Resektion zugänglich ist.
• Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologische Therapie innerhalb von 3 Wochen (oder >= 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studientherapie.
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 42 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studientherapie.
• Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit TIGIT-gerichteten Behandlungsmitteln oder anderen Arten von Immuntherapien (z. B. vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder experimentellen Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich Anti-TIGIT, Anti-PD1/Anti-PDL1, Anti-CTLA-4, Anti -LAG3).

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor-alpha [TNF-alpha]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie oder in Erwartung von a Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studientherapie, mit folgenden Ausnahmen:

  --akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva (< 10 mg Prednison täglich) oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie).

• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tiragolumab und Atezolizumab oder andere in einer Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind, oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Vorgeschichte von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder einer leptomeningealen Erkrankung.
• Aktuelle unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.

• Aktuelle oder frühere chronische Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche (z. B. Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Granulomatose, Sarkoidose-Syndrom usw.) oder anderes Bindegewebe Krankheiten außer:

  • Teilnehmer mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen;
  • Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.

  • Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Teilnehmer mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit lässt sich beim Screening gut kontrollieren und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studientherapie sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-Strahlung, Bestrahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
• Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie. Dazu gehören unter anderem Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie, schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnte.
• Aktive Tuberkulose.
• Vorgeschichte schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzerkrankungen der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie, instabiler Arrhythmie oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Studie Therapie.
• Vorherige invasive Malignität (mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, sie war gemäß Pflegestandard mindestens 3 Jahre vor Beginn der Studientherapie krankheitsfrei.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung von Prüfpräparaten kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder dazu führen, dass die Teilnehmer einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen ausgesetzt sind.