Inmunoterapias en combinación con radioterapia con radiación corporal estereotáxica en el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) estable con microsatélites (MSS)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológicamente o citológicamente por el Laboratorio de Patología (LP) del NCI. Nota: Los participantes deben proporcionar una muestra del tumor o estar dispuestos a someterse a una biopsia para confirmar el diagnóstico.
• Evidencia de afectación metastásica.
• Historial del estado estable de microsatélites (MSS).
• Edad >= 18 años.
• Peso > 35 kg.
• Estado funcional ECOG <= 1
• Debe tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1
• Al menos 2 lesiones presentes, una de las cuales debe ser susceptible de SBRT y la segunda lesión fuera del campo de radiación debe servir como lesión objetivo para evaluar la enfermedad mensurable.
• Debe tener progresión de la enfermedad, haber sido tratado o ser intolerante a al menos 2 líneas de tratamiento sistémico estándar de atención en el entorno metastásico (p. ej., terapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán [a menos que no sea elegible para cualquiera de estos medicamentos]).
• Los participantes con antecedentes de tumor RAS de tipo salvaje deben haber progresado, haber sido intolerantes o haber rechazado el tratamiento basado en anti-EGFR.

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Leucocitos >= 3000/microL
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microL
  • Recuento de linfocitos > 500/microL
  • Plaquetas >= 100.000/microL sin transfusión o al menos > 48 horas después de completar la transfusión de sangre
  • Hemoglobina >= 9 g/dL sin transfusión o al menos > 48 horas después de completar la transfusión de sangre
  • Ratio normalizado internacional <=1,5 x límite superior institucional de lo normal
  • (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) (LSN) (si no recibe anticoagulación terapéutica)
  • Albúmina sérica > 2,5 g/dL
  • Bilirrubina total <= 1,5 x LSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 x LSN institucional
  • Alanina transaminasa (ALT) <= 2,5 x LSN institucional
  • Fosfatasa alcalina (ALP) <= 2,5 x LSN institucional
  • Aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de la Colaboración sobre Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKDEPI) >= 50 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina >= 1,5 mg/dL
• Los participantes que reciben anticoagulación terapéutica deben seguir un régimen de anticoagulación estable y establecido antes de comenzar la terapia del estudio.
• Prueba serológica del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en el momento del cribado.

• Los participantes seropositivos para la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles si en la selección:

  • tener una prueba de ADN del VHB negativa y
  • no en tratamiento con terapia antiviral para el VHB.
• Los participantes seropositivos para la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si tienen una prueba de ARN del VHC negativa en el momento de la selección.
• Los participantes seropositivos para la prueba de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) son elegibles si tienen una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB negativa en el momento de la selección.
• Los participantes deben haberse recuperado de toxicidad o eventos adversos previos hasta un grado <= 2 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v.5.0.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], esterilización quirúrgica, abstinencia) al ingresar al estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. (período de restricción).

Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero).

• Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a suspender la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 5 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los participantes deben estar dispuestos a inscribirse conjuntamente en el protocolo 11-C-0112, Adquisición de muestras de sangre y tejido tumoral de pacientes con cáncer gastrointestinal.
• Los participantes deben comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Enfermedad susceptible de resección curativa.
• Quimioterapia, radioterapia o terapia biológica dentro de las 3 semanas (o >= 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de comenzar la terapia del estudio.
• Tratamiento con una terapia en investigación dentro de los 42 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes de comenzar la terapia del estudio.
• Antecedentes de tratamiento previo con agentes de tratamiento dirigidos por TIGIT u otros tipos de inmunoterapias (p. ej., tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico en investigación, incluidos anti-TIGIT, anti-PD1/anti-PDL1, anti-CTLA-4, anti -LAG3).

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes del factor de necrosis antitumoral alfa [TNF-alfa]) dentro de las 2 semanas previas al inicio de la terapia del estudio, o anticipación de un necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante la terapia del estudio, con las siguientes excepciones:

  --medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (< 10 mg de prednisona al día) o una dosis única en pulsos de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste).

• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tiragolumab y atezolizumab u otros agentes utilizados en un estudio o hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino.
• Historial de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Historia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea.
• Dolor actual no controlado relacionado con el tumor. Los participantes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.

• Actual o antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o deficiencia inmune (p. ej., enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, hipofisitis, lupus eritematoso sistémico, granulomatosis de Wegener, síndrome de sarcoidosis, etc.) u otro tejido conectivo. enfermedades excepto:

  • Participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que estén tomando hormona tiroidea de reemplazo;
  • Participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en régimen de insulina.

  • Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los participantes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
    • La enfermedad está bien controlada en el momento del cribado y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más ultravioleta, radiación, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax.
• Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio. Esto incluye, entre otros, hospitalizaciones por complicaciones de infección, bacteriemia, neumonía grave o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad de los participantes.
• Tuberculosis activa.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa (como Clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio, arritmia inestable o angina inestable dentro del año anterior al inicio del estudio. terapia.
• Neoplasia maligna invasiva previa (con excepción del cáncer de piel no melanomatoso) a menos que esté libre de enfermedad según el estándar de atención durante un mínimo de 3 años antes de comenzar la terapia del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en el momento de la selección.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de medicamentos en investigación puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que los participantes corran un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.