Синтилимаб плюс биоаналог бевацизумаба в качестве неоадъювантной терапии резектабельного гепатоцеллюлярного карцинома

Критерии включения:

1. Способность предоставить информированное согласие и готовность подписать утвержденную форму согласия;
2. Возраст ≥ 18 лет;
3. Клинически диагностированный или патологически подтвержденный резектабельный гепатоцеллюлярный рак, выходящий за пределы критериев Милана (CNLC Ib-IIa);
4. Отсутствие предшествующего лечения против ГЦР;
5. Класс A по шкале Чайлд-Пью.
6. Оценка статуса работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев.
8. Достаточная функция органов и костного мозга.

Критерии исключения:

1. Известный холангиокарцинома (ХК) или смешанный гепатоцеллюлярный рак, саркоматоидный гепатоцеллюлярный рак и фиброламеллярная карцинома печени;
2. Анамнез трансплантации органов или печеночной энцефалопатии
3. Плевральный выпот, асцит и перикардиальный выпот с клиническими симптомами, требующими дренирования
4. Анамнез кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, вызванного портальной гипертензией, в течение последних 6 месяцев; Документированные тяжелые (степень 3) варикозно расширенные вены, выявленные при эндоскопии в течение 3 месяцев до включения в исследование; Признаки портальной гипертензии и оценка исследователем высокого риска кровотечения.
5. Артериальные и венозные тромбоэмболические события в течение последних 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярную атаку или транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен или любой другой серьезный тромбоэмболический анамнез;
6. Любое угрожающее жизни кровотечение, произошедшее в течение последних 3 месяцев;
7. Выраженная склонность к кровотечениям, коагулопатия или текущая тромболитическая терапия.
8. Хроническая потребность в лекарствах, ингибирующих функцию тромбоцитов, таких как аспирин (>325 мг/день), дипиридамол или клопидогрел.
9. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >90 мм рт. ст. несмотря на оптимальную медикаментозную терапию; анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
10. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (функциональный класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]); симптоматические или плохо контролируемые аритмии; анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT; или скорректированный интервал QT (QTc) >500 мс при скрининге (рассчитанный по формуле Фридеричи).
11. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища, кишечной непроходимости (включая неполную непроходимость, требующую парентерального питания), обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, осложненная хронической диареей), болезни Крона, язвенного колита или хронической персистирующей диареи в течение последних 6 месяцев.
12. Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до включения в исследование; наличие незаживших ран, язв или переломов; или биопсия ткани или другое малое хирургическое вмешательство в течение 7 дней до включения в исследование, за исключением катетеризации вены для внутривенной инфузии.
13. Прошлый или текущий анамнез легочных заболеваний, включая фиброз легких, интерстициальную пневмонию, пневмокониоз, лекарственно-индуцированную пневмонию или тяжелое нарушение функции легких.
14. Активная острая или хроническая инфекция гепатита B или C, определяемая как: ДНК вируса гепатита B (HBV) >2000 МЕ/мл или 10⁴ копий/мл; РНК вируса гепатита C (HCV) >10³ копий/мл; или одновременная положительность на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и антитела к HCV.
15. Активный туберкулез (ТБ); текущее противотуберкулезное лечение; или противотуберкулезное лечение, завершенное в течение 1 года до начала исследуемого лечения.
16. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2); известная сифилитическая инфекция.
17. Тяжелая активная инфекция или инфекция с плохим клиническим контролем.
18. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение 2 лет до включения в исследование. Заместительная терапия (например, тиреоидные гормоны, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена. Анамнез известного первичного иммунодефицита исключается. Пациенты с изолированными положительными аутоиммунными антителами должны быть оценены исследователем для подтверждения отсутствия основного аутоиммунного заболевания.
19. Применение иммунодепрессивных препаратов в течение 4 недель до включения в исследование, за исключением интраназальных, ингаляционных или других местных кортикостероидов, или системных кортикостероидов в физиологических дозах (т.е. ≤10 мг/день преднизолона или эквивалента). Временное применение кортикостероидов для купирования одышки, связанной с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или другими состояниями, разрешено.
20. Введение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до включения в исследование или планируемое введение живых аттенуированных вакцин в течение периода исследования.
21. Применение иммуномодулирующих средств (включая тимозин, интерфероны или интерлейкины) в течение 2 недель до включения в исследование, за исключением местного введения для контроля плеврального выпота или асцита.
22. Неконтролируемые/некорригируемые метаболические нарушения, другие незлокачественные заболевания органов/систем или онкологические последствия, которые представляют высокий медицинский риск и/или вносят неопределенность в оценку выживаемости.
23. Диагностика других злокачественных опухолей в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением радикально леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально удаленной карциномы in situ. Для злокачественных опухолей, диагностированных более чем за 5 лет до введения препарата, требуется патологическое или цитологическое подтверждение рецидивирующих или метастатических поражений.
24. Предшествующее получение любых антиангиогенных средств, анти-PD-1 антител, анти-PD-L1/L2 антител, анти-CTLA-4 антител или других иммунотерапий.
25. Известная гиперчувствительность к синтилимабу, препаратам бевацизумаба или их вспомогательным веществам; или анамнез тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
26. Получение лечения в других клинических исследованиях в течение 4 недель до включения в исследование.
27. Беременные или кормящие грудью пациентки.
28. Другие острые или хронические заболевания, психические расстройства или аномальные лабораторные показатели, которые, по мнению исследователя: увеличат риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата; повлияют на интерпретацию результатов исследования; или сделают пациента непригодным для участия в исследовании.