Sintilimab plus Bevacizumab-Biosimilar als neoadjuvante Therapie bei resektablem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen und bereit, eine genehmigte Einwilligungserklärung zu unterzeichnen;
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. Klinisch diagnostiziertes oder pathologisch bestätigtes resektables hepatozelluläres Karzinom außerhalb der Milan-Kriterien (CNLC Ib-IIa);
4. Keine vorherige Anti-HCC-Behandlung;
5. Child-Pugh-Klasse A.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0-1.
7. Erwartete Überlebenszeit von > 6 Monaten.
8. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannt als Cholangiokarzinom (ICC) oder gemischtes hepatozelluläres Karzinom, sarkomatoides hepatozelluläres Karzinom und fibrolamelläres Leberkarzinom;
2. Anamnese einer Organtransplantation oder hepatischen Enzephalopathie
3. Pleuraerguss, Aszites und Perikarderguss mit klinischen Symptomen, die eine Drainage erfordern
4. Anamnese einer Ösophagus- oder Magenvarizenblutung aufgrund von portaler Hypertonie innerhalb der letzten 6 Monate; Dokumentierte schwere (Grad 3) Varizen, die durch Endoskopie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung identifiziert wurden; Hinweise auf portale Hypertonie und vom Prüfer als hohes Blutungsrisiko eingeschätzt.
5. Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder jede andere schwere Thromboembolie-Anamnese;
6. Jedes lebensbedrohliche Blutungsereignis, das innerhalb der letzten 3 Monate aufgetreten ist;
7. Schwere Blutungsneigung, Koagulopathie oder laufende thrombolytische Therapie.
8. Chronischer Bedarf an Medikamenten, die die Thrombozytenfunktion hemmen, wie Aspirin (>325 mg/Tag), Dipyridamol oder Clopidogrel.
9. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung; Anamnese einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
10. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse II-IV); symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmien; Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms; oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) >500 ms beim Screening (berechnet mit der Fridericia-Formel).
11. Anamnese einer gastrointestinalen Perforation und/oder Fistel, Darmobstruktion (einschließlich inkompletter Obstruktion, die parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion kompliziert durch chronischen Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronisch persistierender Durchfall innerhalb der letzten 6 Monate.
12. Großer chirurgischer Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; Vorhandensein von nicht verheilten Wunden, Ulzera oder Frakturen; oder Gewebebiopsie oder anderer kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, ausgenommen venöse Katheterisierung zur intravenösen Infusion.
13. Frühere oder aktuelle Anamnese von Lungenerkrankungen einschließlich Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, medikamenteninduzierter Pneumonie oder schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion.
14. Aktive akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, definiert als: Hepatitis-B-Virus (HBV) DNA >2000 IU/mL oder 10⁴ Kopien/mL; Hepatitis-C-Virus (HCV) RNA >10³ Kopien/mL; oder gleichzeitige Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Anti-HCV-Antikörper.
15. Aktive Tuberkulose (TB); laufende Anti-TB-Behandlung; oder Anti-TB-Behandlung abgeschlossen innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion (positiv für HIV 1/2-Antikörper); bekannte Syphilisinfektion.
17. Schwere aktive Infektion oder Infektion mit schlechter klinischer Kontrolle.
18. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erforderte (z.B. krankheitsmodifizierende Antirheumatika, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung. Substitutionstherapie (z.B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Dosen von Kortikosteroiden bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt. Eine Anamnese einer bekannten primären Immundefizienz ist ausgeschlossen. Patienten mit isolierten positiven Autoimmunantikörpern müssen vom Prüfer bewertet werden, um das Fehlen einer zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung zu bestätigen.
19. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, ausgenommen nasale, inhalative oder andere topische Kortikosteroide oder systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen (d.h. ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Vorübergehende Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung von Dyspnoe im Zusammenhang mit Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder anderen Erkrankungen ist erlaubt.
20. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplante Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Studiendauer.
21. Verwendung von immunmodulatorischen Mitteln (einschließlich Thymosin, Interferonen oder Interleukinen) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung, ausgenommen lokale Verabreichung zur Kontrolle von Pleuraerguss oder Aszites.
22. Unkontrollierte/nicht korrigierbare Stoffwechselstörungen, andere nicht-maligne Organ-/Systemerkrankungen oder krebsbedingte Folgezustände, die ein hohes medizinisches Risiko darstellen und/oder Unsicherheit in der Überlebensbewertung einführen.
23. Diagnose anderer maligner Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, ausgenommen kurativ behandelte Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut und/oder kurativ resezierte Karzinome in situ. Für maligne Tumoren, die mehr als 5 Jahre vor der Medikamentenverabreichung diagnostiziert wurden, ist eine pathologische oder zytologische Bestätigung von rezidivierenden oder metastatischen Läsionen erforderlich.
24. Vorherige Einnahme von antiangiogenen Wirkstoffen, Anti-PD-1-Antikörpern, Anti-PD-L1/L2-Antikörpern, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Immuntherapien.
25. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sintilimab, Bevacizumab-Formulierungen oder deren Hilfsstoffe; oder Anamnese schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
26. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
27. Schwangere oder stillende Patientinnen.
28. Andere akute oder chronische Erkrankungen, psychiatrische Störungen oder abnorme Laborbefunde, die nach Einschätzung des Prüfers: das mit der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen würden; die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden; oder den Patienten für die Studienteilnahme ungeeignet machen würden.