Sintilimab plus bevacizumab-biosimilar som neoadjuvant terapi for resektabel hepatocellulær carcinoma

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive et godkendt samtykkeformular;
2. Alder ≥ 18 år;
3. Klinisk diagnosticeret eller patologisk bekræftet resektabel hepatocellulær karcinom ud over Milan-kriterierne (CNLC Ib-IIa);
4. Ingen tidligere anti-HCC-behandling;
5. Child-Pugh klasse A.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus score på 0-1.
7. Forventet overlevelsesstid på > 6 måneder.
8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt som kolangiokarcinom (ICC) eller blandet hepatocellulær karcinom, sarkomatoide hepatocellulær karcinom og fibrolamellært hepatocarcinom;
2. Historie med organtransplantation eller hepatisk encefalopati
3. Pleuravæske, ascites og perikardieeffusion med kliniske symptomer, der kræver dræning
4. Historie med øsofageal eller gastrisk varixblødning forårsaget af portal hypertension inden for de sidste 6 måneder; Dokumenteret alvorlige (grad 3) varicer identificeret ved endoskopi inden for 3 måneder før inklusion; Evidens for portal hypertension og vurderet af undersøgeren som værende i høj risiko for blødning.
5. Arterielle og venøse tromboemboliske hændelser i de sidste 6 måneder, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulært accident eller transitorisk iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller enhver anden alvorlig tromboembolismehistorie;
6. Enhver livstruende blødningshændelse indtruffet inden for de sidste 3 måneder;
7. Alvorlig blødningstendens, koagulopati eller igangværende trombolytisk behandling.
8. Kronisk behov for medicin, der hæmmer blodpladefunktionen, såsom aspirin (>325 mg/dag), dipyridamol eller clopidogrel.
9. Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk >140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling; historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
10. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] funktionel klasse II-IV); symptomatiske eller dårligt kontrollerede arytmier; historie med medfødt lang QT-syndrom; eller korrigeret QT-interval (QTc) >500 ms ved screening (beregnet ved hjælp af Fridericias formel).
11. Historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel, tarmobstruktion (inklusiv inkomplet obstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion kompliceret med kronisk diarré), Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk vedvarende diarré inden for de sidste 6 måneder.
12. Stor kirurgisk procedure (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før inklusion; tilstedeværelse af ulægte sår, ulcerationer eller frakturer; eller vævsbiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure inden for 7 dage før inklusion, undtagen venekateterisering til intravenøs infusion.
13. Tidligere eller nuværende historie med lungesygdomme inklusive lungefibrose, interstitiel pneumoni, pneumokoniose, lægemiddelinduceret pneumoni eller alvorlig lungefunktionsnedsættelse.
14. Aktiv akut eller kronisk hepatitis B eller C-infektion, defineret som: hepatitis B-virus (HBV) DNA >2000 IU/mL eller 10⁴ kopier/mL; hepatitis C-virus (HCV) RNA >10³ kopier/mL; eller samtidig positivitet for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og anti-HCV-antistoffer.
15. Aktiv tuberkulose (TB); igangværende anti-TB-behandling; eller anti-TB-behandling afsluttet inden for 1 år før start af studiemedikament.
16. Human immundefektvirus (HIV) infektion (positiv for HIV 1/2 antistoffer); kendt syfilisinfektion.
17. Alvorlig aktiv infektion eller infektion med dårlig klinisk kontrol.
18. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler, kortikosteroider eller immunosuppressiva) inden for 2 år før inklusion. Substitutionsbehandling (f.eks. skjoldbruskkirtelhormon, insulin eller fysiologiske doser af kortikosteroider til binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt. En historie med kendt primær immundefekt er udelukket. Patienter med isolerede positive autoantistoffer skal vurderes af undersøgeren for at bekræfte fravær af underliggende autoimmun sygdom.
19. Brug af immunosuppressive lægemidler inden for 4 uger før inklusion, undtagen intranasale, inhalerede eller andre topikale kortikosteroider, eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser (dvs. ≤10 mg/dag af prednison eller ækvivalent). Midlertidig brug af kortikosteroider til håndtering af åndenød relateret til astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller andre tilstande er tilladt.
20. Administration af levende-attenuerede vacciner inden for 4 uger før inklusion eller planlagt administration af levende-attenuerede vacciner i løbet af studieperioden.
21. Brug af immunmodulerende midler (inklusiv tymosin, interferon eller interleukin) inden for 2 uger før inklusion, undtagen lokal administration til kontrol af pleuraeffusion eller ascites.
22. Ukontrollerede/ukorrigerbare metaboliske forstyrrelser, andre ikke-maligne organ-/systemiske sygdomme eller kræftrelaterede sekvæler, der udgør en høj medicinsk risiko og/eller introducerer usikkerhed i overlevelsesvurderingen.
23. Diagnose af andre maligne tumorer inden for 5 år før inklusion, undtagen kurativt behandlet basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden og/eller kurativt resekeret carcinoma in situ. For maligne tumorer diagnosticeret mere end 5 år før lægemiddeladministration, kræves patologisk eller cytologisk bekræftelse af recidiverende eller metastatiske læsioner.
24. Tidligere modtagelse af enhver anti-angiogen middel, anti-PD-1 antistoffer, anti-PD-L1/L2 antistoffer, anti-CTLA-4 antistoffer eller anden immunterapi.
25. Kendt overfølsomhed over for sintilimab, bevacizumab-formuleringer eller deres hjælpestoffer; eller historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
26. Modtagelse af behandling i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før inklusion.
27. Gravide eller ammende kvindelige patienter.
28. Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiske lidelser eller abnorme laboratoriefund, der efter undersøgerens vurdering ville: øge risikoen forbundet med studie deltagelse eller studiemedikamentadministration; forstyrre fortolkningen af studieresultater; eller gøre patienten uegnet til studiedeltagelse.