Sintilimab plus biosimilar bewacyzumabu jako terapia neoadjuwantowa w resekcyjnym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i gotowość do podpisania zatwierdzonego formularza zgody;
2. Wiek ≥ 18 lat;
3. Rozpoznanie kliniczne lub potwierdzenie patologiczne resektowalnego raka wątrobowokomórkowego wykraczającego poza kryteria mediolańskie (CNLC Ib-IIa);
4. Brak wcześniejszego leczenia przeciwko HCC;
5. Klasyfikacja Child-Pugh A.
6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0-1.
7. Przewidywany czas przeżycia > 6 miesięcy.
8. Wystarczająca funkcja narządów i szpiku kostnego.

Kryteria wykluczenia:

1. Rozpoznanie cholangiocarcinoma (ICC) lub mieszanego raka wątrobowokomórkowego, raka wątrobowokomórkowego typu sarkomatoidalnego oraz włókniakowato-płytkowego raka wątroby;
2. Historia przeszczepu narządu lub encefalopatii wątrobowej
3. Obecność płynu w opłucnej, wodobrzusza i wysięku w osierdziu z objawami klinicznymi wymagającymi drenażu
4. Historia krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka spowodowanego nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Udokumentowane ciężkie (stopień 3) żylaki zidentyfikowane w endoskopii w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją; Dowody na nadciśnienie wrotne i ocenione przez badacza jako wysokie ryzyko krwawienia.
5. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze i żylne w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna poważna historia zakrzepowo-zatorowa;
6. Jakiekolwiek zagrażające życiu zdarzenie krwotoczne wystąpiło w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
7. Częste skłonności do krwawień, zaburzenia krzepnięcia lub trwająca terapia trombolityczna.
8. Przewlekłe wymaganie leków hamujących czynność płytek krwi, takich jak aspiryna (>325 mg/dzień), dipirydamol lub klopidogrel.
9. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg pomimo optymalnego leczenia; historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
10. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa czynnościowa New York Heart Association [NYHA] II-IV); objawowe lub słabo kontrolowane zaburzenia rytmu serca; historia wrodzonego zespołu długiego QT; lub skorygowany odstęp QT (QTc) >500 ms przy badaniu przesiewowym (obliczony za pomocą wzoru Fridericia).
11. Historia perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego, niedrożności jelit (w tym niepełnej niedrożności wymagającej żywienia pozajelitowego), rozległej resekcji jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego powikłana przewolną biegunką), choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub przewlekłej uporczywej biegunki w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
12. Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją; obecność niezagojonych ran, owrzodzeń lub złamań; lub biopsja tkanki lub inny mniejszy zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni przed rekrutacją, z wyłączeniem cewnikowania żylnego do wlewu dożylnego.
13. Przeszła lub obecna historia chorób płuc, w tym zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, polekowego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia czynności płuc.
14. Aktywne ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, zdefiniowane jako: DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) >2000 IU/mL lub 10⁴ kopii/mL; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) >10³ kopii/mL; lub jednoczesna dodatnia antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciała anty-HCV.
15. Aktywna gruźlica (TB); trwające leczenie przeciwgruźlicze; lub leczenie przeciwgruźlicze zakończone w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
16. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2); znane zakażenie kiłą.
17. Cieżka aktywna infekcja lub infekcja ze słabą kontrolą kliniczną.
18. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leków modyfikujących przebieg choroby reumatycznej, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed rekrutacją. Dopuszczalna jest terapia substytucyjna (np. hormon tarczycy, insulina lub fizjologiczne dawki kortykosteroidów na niewydolność nadnerczy lub przysadki). Wykluczona jest historia znanego pierwotnego niedoboru odporności. Pacjenci z izolowanymi dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi muszą być ocenieni przez badacza w celu potwierdzenia braku podstawowej choroby autoimmunologicznej.
19. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych, wziewnych lub innych miejscowych, lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych (tj. ≤10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu). Dopuszczalne jest tymczasowe stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania duszności związanej z astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub innymi schorzeniami.
20. Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją lub planowane podanie żywych atenuowanych szczepionek w okresie badania.
21. Stosowanie środków immunomodulujących (w tym tymozyny, interferonów lub interleukin) w ciągu 2 tygodni przed rekrutacją, z wyłączeniem podania miejscowego w celu kontroli wysięku opłucnowego lub wodobrzusza.
22. Niekontrolowane/niepoprawialne zaburzenia metaboliczne, inne nienowotworowe choroby narządów/układowe lub następstwa nowotworowe, które stanowią wysokie ryzyko medyczne i/lub wprowadzają niepewność w ocenie przeżycia.
23. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed rekrutacją, z wyłączeniem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ. Dla nowotworów złośliwych zdiagnozowanych ponad 5 lat przed podaniem leku wymagane jest patologiczne lub cytologiczne potwierdzenie nawracających lub przerzutowych zmian.
24. Wcześniejsze otrzymanie jakichkolwiek środków antyangiogennych, przeciwciał anty-PD-1, przeciwciał anty-PD-L1/L2, przeciwciał anty-CTLA-4 lub innych immunoterapii.
25. Znana nadwrażliwość na sintilimab, preparaty bewacizumabu lub ich składniki pomocnicze; lub historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
26. Otrzymanie leczenia w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją.
27. Cieżarne lub karmiące piersią pacjentki.
28. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wyniki laboratoryjne, które, według oceny badacza, mogą: zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem leku badawczego; zakłócić interpretację wyników badania; lub uniemożliwić pacjentowi udział w badaniu.