JY232(JY232) Инъекция при рецидивирующем/рефрактерном множественном миеломе

Критерии включения:

1. Субъект добровольно подписывает информированное согласие, готов и способен выполнять все требования исследования.
2. Возраст 18–75 лет, мужской или женский пол.
3. Диагноз активной множественной миеломы (MM) согласно диагностическим критериям Международной рабочей группы по миеломе (IMWG).
4. Должен был пройти трансплантацию стволовых клеток (SCT) или быть непригодным для трансплантации.
5. Должен был получить не менее 2 предыдущих линий терапии против MM (включая иммуномодулирующие препараты, ингибиторы протеасом и терапию против кластера дифференцировки 38 (CD38) в качестве монотерапии или в комбинации. Пациенты, не переносящие или имеющие противопоказания к этим терапиям, могут быть включены, если они соответствуют другим критериям включения/исключения). Каждая линия терапии должна включать не менее одного полного цикла, и должна быть задокументированная информация о прогрессировании заболевания на фоне или рецидиве после последней линии терапии, или постоянном прекращении терапии из-за токсичности, связанной с лечением (причина постоянного прекращения из-за токсичности должна быть задокументирована в CRF). Кроме того, пациент должен быть рефрактерным или не переносить любую установленную стандартную схему лечения, которая, по оценке исследователя, приносит значительную клиническую пользу пациенту.
6. Образец опухоли субъекта (костный мозг) дает положительный результат на экспрессию антигена созревания B-клеток (BCMA) на мембране плазматических клеток с помощью иммуногистохимии (IHC) или проточной цитометрии.

7. Наличие измеримого заболевания при скрининге, определяемое по любому из следующих критериев:

   • Доля клональных плазматических клеток в цитологии костного мозга, гистологии биопсии костного мозга или проточной цитометрии ≥ 5%;
   • Уровень моноклонального белка (M-белка) в сыворотке: M-белок типа иммуноглобулина G (IgG) ≥10 г/л; или M-белок типа иммуноглобулина A (IgA), иммуноглобулина D (IgD), иммуноглобулина E (IgE), иммуноглобулина M (IgM) ≥5 г/л;
   • Уровень M-белка в моче ≥200 мг/24 часа;
   • Для MM без измеримого M-белка в сыворотке или моче: вовлеченная свободная легкая цепь в сыворотке ≥100 мг/л (10 мг/дл) и аномальное соотношение свободных легких цепей κ/λ в сыворотке (<0,26 или >1,65);
   • Или клинический рецидив: a. Новые костные поражения или мягкотканные плазмоцитомы (исключая остеопоротические переломы); b. Подтвержденное увеличение суммы произведений диаметров (SPD) существующих плазмоцитом или костных поражений (увеличение SPD измеримых поражений ≥50%, абсолютное увеличение ≥1 см).
8. Оценочный балл общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (см. Приложение 1 для шкалы ECOG).
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

10. Субъект должен иметь адекватную функцию органов, соответствуя всем следующим лабораторным результатам до включения:

    • Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1×10^9 /л (поддержка факторами роста разрешена, но не должна проводиться в течение 7 дней до лабораторного теста); Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥0,3×10^9 /л; Тромбоциты ≥50×10^9 /л (не должно быть поддержки трансфузией в течение 7 дней до лабораторного теста); Гемоглобин ≥60 г/л (без трансфузии эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного теста; разрешен рекомбинантный человеческий эритропоэтин);
    • Функция печени: Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5 × верхний предел нормы (ULN); Общий билирубин сыворотки ≤1,5 × ULN;
    • Функция почек: Если доступно, измеренный CrCl из 24-часового сбора мочи; в противном случае рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) по формуле Кокрофта-Голта ≥ 40 мл/мин;
    • Коагуляция: Фибриноген ≥1,0 г/л; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ULN; Протромбиновое время (ПТ) ≤1,5 × ULN;
    • Насыщение кислородом >91% (на комнатном воздухе);
    • Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%;
    • Не обнаружен клинически значимый перикардиальный выпот.
11. Субъект и его супруг(а) соглашаются использовать эффективную барьерную или фармакологическую контрацепцию с момента подписания информированного согласия до одного года после инфузии CAR-T клеток (исключая ритмический метод).

Критерии исключения:

1. Анамнез реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD), или наличие аутоиммунного заболевания, иммунодефицита, или любого состояния, требующего длительной иммуносупрессивной терапии.
2. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 6 месяцев до инфузии, или аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до инфузии.

3. Предыдущая противоопухолевая терапия, как указано ниже:

   • Терапия моноклональными антителами против множественной миеломы (MM) в течение 21 дня до введения дозы или в течение не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше), или
   • Цитотоксическая химиотерапия в течение 14 дней до введения дозы или в течение не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше), или
   • Терапия ингибиторами протеасом или иммуномодулирующими средствами в течение 14 дней до введения дозы или в течение не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше), или
   • Лечение исследуемыми препаратами в течение 30 дней до скрининга или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше), или все еще в период вымывания; или лечение с использованием инвазивных исследуемых медицинских устройств, или
   • Лучевая терапия в течение 4 недель до введения дозы, или
   • Другие противоопухолевые терапии, не перечисленные выше, в течение 14 дней до введения дозы или в течение не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше).
4. Использование терапевтических доз кортикостероидов (определяемых как преднизон или эквивалент > 20 мг/день) в течение 7 дней до скрининга, за исключением физиологической заместительной терапии, местных и ингаляционных стероидов.
5. Артериальная гипертензия, не контролируемая двумя или более антигипертензивными препаратами до следующего диапазона (систолическое АД <160 мм рт. ст., диастолическое АД <90 мм рт. ст.); или гипотензия ниже нормального диапазона, несмотря на лечение (систолическое АД <90 мм рт. ст. или диастолическое АД <60 мм рт. ст.).
6. Тяжелое сердечное заболевание: включая, но не ограничиваясь нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев до скрининга), застойной сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класс ≥III, тяжелой аритмией.
7. Нестабильные системные заболевания по оценке исследователя: включая, но не ограничиваясь тяжелыми заболеваниями печени, почек, дыхательной системы или метаболическими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения.
8. Диагноз злокачественного новообразования, отличного от MM, в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного рака in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, пролеченного радикальной операцией, протокового рака in situ молочной железы, пролеченного радикальной операцией.
9. Анамнез трансплантации солидных органов.
10. Наличие вовлечения центральной нервной системы (ЦНС), симптомов вовлечения ЦНС (включая поражения черепных нервов и обширные поражения или компрессию спинного мозга), или метастазов в ЦНС.
11. Пациенты с MM с экстрамедуллярным заболеванием (за исключением тех с единичным парамедуллярным поражением с максимальным поперечным диаметром ≤3 см).
12. Пациенты с MM с сопутствующим лейкозом плазматических клеток (доля плазматических клеток в периферической крови ≥5%).
13. Крупная операция в течение 2 недель до введения дозы, или запланированная операция в течение 2 недель после лечения в исследовании (субъекты, запланированные на операцию под местной анестезией, могут участвовать).
14. Лечение другими интервенционными исследуемыми препаратами в течение 1 месяца до подписания информированного согласия (ICF).
15. Неконтролируемая активная инфекция в течение 7 дней до введения дозы, например, положительный посев крови ≥72 часа до инфузии (за исключением инфекций мочеполовых путей и верхних дыхательных путей степени <CTCAE 2), или инфекция, требующая медикаментозного лечения.
16. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с определяемой ДНК вируса гепатита B (HBV) ≥1×10^3 копий/мл в периферической крови; положительный результат на антитело к вирусу гепатита C (HCV) с определяемой РНК HCV в периферической крови; положительный результат на антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительный результат на ДНК цитомегаловируса (CMV); положительный результат на сифилис.
17. Беременные или кормящие женщины.
18. Психическое заболевание, нарушение сознания или расстройства центральной нервной системы.
19. Некомпетентность гематологических токсичностей от предыдущей терапии не восстановилась до исходного уровня или ≤ 1 степени (по NCI-CTCAE v5.0, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени).
20. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для включения.