Injekce JY232(JY232) u recidivujícího/refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt dobrovolně podepíše informovaný souhlas, je ochoten a schopen dodržovat všechny požadavky studie.
2. Věk 18–75 let, muž nebo žena.
3. Diagnóza aktivního mnohočetného myelomu (MM) podle diagnostických kritérií stanovených Mezinárodní pracovní skupinou pro myelom (IMWG).
4. Musí podstoupit transplantaci kmenových buněk (SCT) nebo být nevhodný pro transplantaci.
5. Musí absolvovat alespoň 2 předchozí linie protinádorové terapie MM (včetně imunomodulačních léčiv, inhibitorů proteasomu a terapie anti-Cluster of Differentiation 38 (CD38), jako monoterapie nebo v kombinaci). Pacienti, kteří jsou netolerantní nebo mají kontraindikace k těmto terapiím, mohou být zařazeni, pokud splňují další kritéria pro zařazení/vyloučení. Každá linie terapie musí zahrnovat alespoň jeden úplný cyklus a musí existovat dokumentovaný důkaz progrese onemocnění během nebo relapsu po poslední linii terapie, nebo trvalého ukončení terapie z důvodu toxicit souvisejících s léčbou (důvod trvalého ukončení z důvodu toxicity musí být zdokumentován v CRF). Dále musí být pacient refrakterní nebo netolerantní k jakémukoli zavedenému standardnímu léčebnému režimu, který podle posouzení vyšetřovatele přináší pacientovi významný klinický přínos.
6. Vzorek nádoru subjektu (kostní dřeň) vykazuje pozitivitu pro expresi B-buněčného zralostního antigenu (BCMA) na membráně plazmatických buněk pomocí imunohistochemie (IHC) nebo průtokové cytometrie.

7. Přítomnost měřitelného onemocnění při screeningu určená podle některého z následujících kritérií:

   • Podíl klonálních plazmatických buněk v cytologii kostní dřeně, histologii biopsie kostní dřeně nebo průtokové cytometrii ≥ 5 %;
   • Hladina monoklonálního proteinu (M-protein) v séru: M-protein typu imunoglobulinu G (IgG) ≥ 10 g/l; nebo M-protein typu imunoglobulinu A (IgA), imunoglobulinu D (IgD), imunoglobulinu E (IgE), imunoglobulinu M (IgM) ≥ 5 g/l;
   • Hladina M-proteinů v moči ≥ 200 mg/24 hodin;
   • Pro MM bez měřitelného M-proteinu v séru nebo moči: zapojený volný lehký řetězec v séru ≥ 100 mg/l (10 mg/dl) a abnormální poměr volných lehkých řetězců κ/λ v séru (<0,26 nebo >1,65);
   • Nebo klinický relaps: a. Nové kostní léze nebo měkkotkáňové plazmocytomy (kromě osteoporotických zlomenin); b. Potvrzené zvýšení součtu součinů průměrů (SPD) stávajících plazmocytomů nebo kostních lézí (≥50% nárůst SPD měřitelných lézí, absolutní nárůst ≥1 cm).
8. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2 (viz Příloha 1 pro škálu ECOG).
9. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů.

10. Subjekt musí mít adekvátní funkci orgánů, splňující všechny následující laboratorní výsledky před zařazením:

    • Hematologie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 × 10^9/l (podpora růstovými faktory je povolena, ale nesmí být podána do 7 dnů před laboratorním testem); absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,3 × 10^9/l; trombocyty ≥ 50 × 10^9/l (nesmí být podána transfúzní podpora do 7 dnů před laboratorním testem); hemoglobin ≥ 60 g/l (žádná transfuze červených krvinek (RBC) do 7 dnů před laboratorním testem; rekombinantní lidský erytropoetin je povolen);
    • Funkce jater: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN;
    • Funkce ledvin: pokud je k dispozici, změřený CrCl z 24hodinového sběru moči; jinak vypočtená clearance kreatininu (CrCl) pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 40 ml/min;
    • Koagulace: fibrinogen ≥ 1,0 g/l; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
    • Nasycení kyslíkem > 91 % (na pokojovém vzduchu);
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
    • Nebyla zjištěna klinicky významná perikardiální efúze.
11. Subjekt a jeho manžel/manželka souhlasí s používáním účinné bariérové nebo farmakologické antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do jednoho roku po infuzi CAR-T buněk (kromě rytmické metody).

Kritéria pro vyloučení:

1. Anamnéza reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), nebo přítomnost autoimunitního onemocnění, imunodeficience, nebo jakéhokoli stavu vyžadujícího dlouhodobou imunosupresivní terapii.
2. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 6 měsíců před infuzí, nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před infuzí.

3. Předchozí protinádorová terapie následovně:

   • Terapie monoklonálními protilátkami pro mnohočetný myelom (MM) do 21 dnů před podáním dávky nebo do alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo
   • Cytotoxická chemoterapie do 14 dnů před podáním dávky nebo do alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo
   • Terapie inhibitorem proteasomu nebo imunomodulačním činidlem do 14 dnů před podáním dávky nebo do alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo
   • Léčba experimentálními léčivy do 30 dnů před screeningem nebo do 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo stále v období vylučování; nebo léčba zahrnující invazivní experimentální lékařské přístroje, nebo
   • Radioterapie do 4 týdnů před podáním dávky, nebo
   • Jiné protinádorové terapie neuvedené výše do 14 dnů před podáním dávky nebo do alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší).
4. Užití terapeutických dávek kortikosteroidů (definováno jako prednison nebo ekvivalent > 20 mg/den) do 7 dnů před screeningem, kromě fyziologické náhrady, topických a inhalačních steroidů.
5. Hypertenze nekontrolovaná dvěma nebo více antihypertenzivy do následujícího rozmezí (systolický TK < 160 mmHg, diastolický TK < 90 mmHg); nebo hypotenze pod normální rozmezí navzdory léčbě (systolický TK < 90 mmHg nebo diastolický TK < 60 mmHg).
6. Těžké srdeční onemocnění: včetně, ale neomezující se na nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu (do 6 měsíců před screeningem), městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy ≥ III, těžkou arytmii.
7. Nestabilní systémová onemocnění podle posouzení vyšetřovatele: včetně, ale neomezující se na těžká jaterní, ledvinová, respirační nebo metabolická onemocnění vyžadující medikaci.
8. Diagnóza malignity jiné než MM do 5 let před screeningem, kromě adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného radikální operací, duktálního karcinomu in situ prsu léčeného radikální operací.
9. Anamnéza transplantace solidního orgánu.
10. Přítomnost postižení centrálního nervového systému (CNS), příznaky postižení CNS (včetně lézí lebečních nervů a rozsáhlých lézí nebo komprese míchy), nebo metastáz CNS.
11. Pacienti s MM s extramedulárním onemocněním (kromě těch s jedinou paramedulární lézí s maximálním příčným průměrem ≤ 3 cm).
12. Pacienti s MM s přidruženou leukémií plazmatických buněk (podíl plazmatických buněk v periferní krvi ≥ 5 %).
13. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před podáním dávky, nebo plánovaný chirurgický zákrok do 2 týdnů po studijní léčbě (subjekty naplánované na chirurgický zákrok v lokální anestezii se mohou účastnit).
14. Léčba jinými intervenčními experimentálními léčivy do 1 měsíce před podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF).
15. Nekontrolovaná aktivní infekce do 7 dnů před podáním dávky, např. pozitivní krevní kultura ≥ 72 hodin před infuzí (kromě <CTCAE stupně 2 infekcí urogenitálního traktu a horních cest dýchacích), nebo infekce vyžadující medikaci.
16. Pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s detekovatelnou DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ 1 × 10^3 kopií/ml v periferní krvi; pozitivita na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou RNA HCV v periferní krvi; pozitivita na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); pozitivita na DNA cytomegaloviru (CMV); pozitivita na syfilis.
17. Těhotné nebo kojící ženy.
18. Psychické onemocnění, porucha vědomí nebo poruchy centrálního nervového systému.
19. Nehematologické toxicity z předchozí terapie se nevrátily na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (podle NCI-CTCAE v5.0, kromě alopecie a periferní neuropatie stupně 2).
20. Jakýkoli jiný stav, který vyšetřovatel považuje za nevhodný pro zařazení.