Iniezione JY232(JY232) nel Mieloma Multiplo Recidivante/Refrattario

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto firma volontariamente il modulo di consenso informato, è disposto ed è in grado di rispettare tutti i requisiti dello studio.
2. Età 18-75 anni, maschio o femmina.
3. Diagnosi di MM attivo secondo i criteri diagnostici stabiliti dall'International Myeloma Working Group (IMWG).
4. Deve aver subito un trapianto di cellule staminali (SCT) o essere ineleggibile per il trapianto.
5. Deve aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia anti-MM (compresi farmaci immunomodulatori, inibitori del proteasoma e terapia anti-Cluster di differenziazione 38 (CD38), come agenti singoli o in combinazione. I pazienti intolleranti o con controindicazioni a queste terapie sono idonei per l'arruolamento se soddisfano altri criteri di inclusione/esclusione). Ogni linea di terapia deve aver incluso almeno un ciclo completo, e deve esserci evidenza documentata di progressione della malattia durante o recidiva dopo l'ultima linea di terapia, o interruzione permanente della terapia a causa di tossicità correlate al trattamento (la ragione dell'interruzione permanente dovuta a tossicità deve essere documentata nel CRF). Inoltre, il paziente deve essere refrattario o intollerante a qualsiasi regime terapeutico standard consolidato che, nella valutazione dello sperimentatore, apporti un beneficio clinico significativo al paziente.
6. Il campione tumorale del soggetto (midollo osseo) risulta positivo per l'espressione dell'Antigene di Maturazione delle Cellule B (BCMA) sulla membrana delle plasmacellule tramite immunoistochimica (IHC) o citometria a flusso.

7. Presenza di malattia misurabile allo screening determinata da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   • Proporzione di plasmacellule clonali nella citologia del midollo osseo, istologia della biopsia del midollo osseo o citometria a flusso ≥ 5%;
   • Livello di proteina monoclonale (M-proteina) sierica: M-proteina di tipo Immunoglobulina G (IgG) ≥10 g/L; o M-proteina di tipo Immunoglobulina A (IgA), Immunoglobulina D (IgD), Immunoglobulina E (IgE), Immunoglobulina M (IgM) ≥5 g/L;
   • Livello di M-proteina urinaria ≥200 mg/24 ore;
   • Per MM senza M-proteina sierica o urinaria misurabile: catena leggera libera sierica coinvolta ≥100 mg/L (10 mg/dL) e rapporto anormale delle catene leggere libere sieriche κ/λ (<0.26 o >1.65);
   • O recidiva clinica: a. Nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli (escluse fratture osteoporotiche); b. Aumento confermato della Somma dei Prodotti dei Diametri (SPD) di plasmocitomi o lesioni ossee esistenti (≥50% di aumento della SPD delle lesioni misurabili, aumento assoluto ≥1 cm).
8. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (vedere Appendice 1 per la scala ECOG).
9. Tempo di sopravvivenza atteso ≥12 settimane.

10. Il soggetto deve avere una funzione d'organo adeguata, soddisfacendo tutti i seguenti risultati di laboratorio prima dell'arruolamento:

    • Ematologia: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1×10^9 /L (il supporto con fattori di crescita è consentito, ma non deve essere stato somministrato entro 7 giorni prima del test di laboratorio); Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥0.3×10^9 /L; Piastrine ≥50×10^9 /L (non deve aver ricevuto supporto trasfusionale entro 7 giorni prima del test di laboratorio); Emoglobina ≥60 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) entro 7 giorni prima del test di laboratorio; l'eritropoietina umana ricombinante è consentita);
    • Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2.5 × limite superiore del normale (ULN); Bilirubina totale sierica ≤1.5 × ULN;
    • Funzione renale: Se disponibile, CrCl misurato dalla raccolta delle urine delle 24 ore; altrimenti, clearance della creatinina (CrCl) calcolata tramite formula di Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min;
    • Coagulazione: Fibrinogeno ≥1.0 g/L; Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1.5 × ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤1.5 × ULN;
    • Saturazione di ossigeno >91% (in aria ambiente);
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50 %;
    • Nessun versamento pericardico clinicamente significativo rilevato.
11. Il soggetto e il suo coniuge accettano di utilizzare una contraccezione di barriera o farmacologica efficace dalla firma del consenso informato fino a un anno dopo l'infusione delle cellule CAR-T (escluso il metodo del ritmo).

Criteri di esclusione:

1. Storia di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD), o presenza di malattia autoimmune, immunodeficienza, o qualsiasi condizione che richieda terapia immunosoppressiva a lungo termine.
2. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche entro 6 mesi prima dell'infusione, o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dell'infusione.

3. Terapia antitumorale precedente come segue:

   • Terapia con anticorpi monoclonali per il mieloma multiplo (MM) entro 21 giorni prima della somministrazione o entro almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga), o
   • Chemioterapia citotossica entro 14 giorni prima della somministrazione o entro almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga), o
   • Terapia con inibitori del proteasoma o agenti immunomodulatori entro 14 giorni prima della somministrazione o entro almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga), o
   • Trattamento con farmaci sperimentali entro 30 giorni prima dello screening o entro 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga), o ancora nel periodo di washout; o trattamento che coinvolge dispositivi medici sperimentali invasivi, o
   • Radioterapia entro 4 settimane prima della somministrazione, o
   • Altre terapie antitumorali non elencate sopra entro 14 giorni prima della somministrazione o entro almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga).
4. Uso di dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come prednisone o equivalente > 20mg/giorno) entro 7 giorni prima dello screening, eccetto per la sostituzione fisiologica, steroidi topici e inalati.
5. Ipertensione non controllata da due o più farmaci antipertensivi entro il seguente intervallo (pressione sistolica <160 mmHg, pressione diastolica <90 mmHg); o ipotensione al di sotto del range normale nonostante il trattamento (pressione sistolica <90 mmHg o pressione diastolica <60 mmHg).
6. Malattia cardiaca grave: inclusa ma non limitata a angina instabile, infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia classe New York Heart Association (NYHA) ≥III, aritmia grave.
7. Malattie sistemiche instabili come giudicato dallo sperimentatore: incluse ma non limitate a malattie epatiche, renali, respiratorie o metaboliche gravi che richiedono farmaci.
8. Diagnosi di malignità diversa dal MM entro 5 anni prima dello screening, eccetto per carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma prostatico localizzato trattato con chirurgia radicale, carcinoma duttale in situ della mammella trattato con chirurgia radicale.
9. Storia di trapianto di organi solidi.
10. Presenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), sintomi di coinvolgimento del SNC (inclusi lesioni dei nervi cranici e lesioni estese o compressione del midollo spinale), o metastasi al SNC.
11. Pazienti con MM con malattia extramidollare (eccetto quelli con una singola lesione paramidollare con diametro trasverso massimo ≤3cm).
12. Pazienti con MM con leucemia plasmacellulare concomitante (proporzione di plasmacellule nel sangue periferico ≥5%).
13. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della somministrazione, o chirurgia pianificata entro 2 settimane dopo il trattamento dello studio (i soggetti programmati per chirurgia in anestesia locale possono partecipare).
14. Trattamento con altri farmaci sperimentali interventistici entro 1 mese prima della firma del modulo di consenso informato (ICF).
15. Infezione attiva non controllata entro 7 giorni prima della somministrazione, es. emocoltura positiva ≥72 ore prima dell'infusione (eccetto per infezioni delle vie genito-urinarie e del tratto respiratorio superiore di grado <CTCAE 2), o infezione che richiede farmaci.
16. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con DNA del virus dell'epatite B (HBV) rilevabile ≥1×10^3 copie/mL nel sangue periferico; positivo per anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV rilevabile nel sangue periferico; positivo per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positivo per DNA del citomegalovirus (CMV); positivo per sifilide.
17. Donne in gravidanza o in allattamento.
18. Malattia psichiatrica, alterazione della coscienza o disturbi del sistema nervoso centrale.
19. Le tossicità non ematologiche della terapia precedente non si sono risolte al basale o ≤ Grado 1 (secondo NCI-CTCAE v5.0, eccetto per alopecia e neuropatia periferica di grado 2).
20. Qualsiasi altra condizione considerata dallo sperimentatore non idonea per l'arruolamento.