Терапия CD64 CAR T-клетками у взрослых с рецидивирующим и/или рефрактерным ОМЛ или ВР-МДС

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.

2. Пациенты должны иметь один из следующих диагнозов согласно критериям Международной консенсусной классификации (ICC) 2022:

   1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
   2. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ).
   3. МДС с избытком бластов (МДС-ИБ).

3. Рефрактерный ИЛИ рецидивировавший ОМЛ, МДС/ОМЛ или МДС-ИБ, определяемый как:

   a. Рефрактерное заболевание i. Отсутствие как минимум частичной ремиссии (PR) после не менее 1 цикла комбинации гипометилирующего агента (HMA) и венетоклакса (Ven) (Ven/HMA) ИЛИ; ii. Отсутствие полной ремиссии с отсутствием минимальной остаточной болезни (CRMRD-) после не менее 3 циклов Ven/HMA (МОБ определяется как ≥ 0,1% бластов по многопараметрической проточной цитометрии).

   b. Рецидивировавшее заболевание i. Повторное появление > 5% бластов в костном мозге по морфологии ИЛИ; ii. ≥ 0,1% бластов по многопараметрической проточной цитометрии, когда предыдущая аспирация костного мозга демонстрировала отсутствие МОБ ИЛИ; iii. ≥ 0,1% бластов по многопараметрической проточной цитометрии ≥ 6 месяцев после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток И отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующей иммуносупрессивной терапии.

4. Пациенты должны получить как минимум одну предыдущую линию терапии, включая как минимум одну линию терапии, содержащую Ven.
5. Документация экспрессии CD64 на миелоидных бластах с помощью проточной цитометрии после последнего рецидива, определенная стандартизованным и валидированным многопараметрическим анализом проточной цитометрии (Hematologics, Inc., Сиэтл, Вашингтон).
6. Общее количество лейкоцитов (ОЛ) ≤ 25 x 10^9/л перед аферезом. Для достижения этого разрешен гидроксимочевина.
7. Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ 200/мкл перед аферезом ИЛИ АКЛ < 200 мкл с одновременным анализом субпопуляций лимфоцитов (количества CD3, CD4 и CD8), подтверждающим абсолютное количество CD3 ≥ 150/мкл.
8. Подтвержденная доступность клеток для спасательной трансплантации стволовых клеток И пациент должен быть признан подходящим кандидатом для такой терапии согласно институциональным стандартам.
9. Пациенты, перенесшие предыдущую аллогенную трансплантацию стволовых клеток, должны находиться на расстоянии ≥ 6 месяцев от трансплантации и не получать системную иммуносупрессию как минимум 1 месяц на момент включения в исследование.

10. Адекватная функция органов, определяемая как:

    1. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению CKD-EPI для креатинина (2021).
    2. АСТ/АЛТ ≤ 5x верхнего предела нормы, если не считается, что это связано с лейкемическим поражением.
    3. Билирубин ≤ 3x верхнего предела нормы, если у пациента нет синдрома Жильбера или если это не считается связанным с лейкемическим поражением.
    4. Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как ≤ 1 степени одышки и насыщение кислородом > 92% на комнатном воздухе, если не считается, что это связано с лейкемическим поражением.
    5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, подтвержденная ЭхоКГ/МУГА.
11. Общее состояние по шкале ECOG 0, 1 или 2.
12. Подписанная форма информированного согласия.
13. Пациенты репродуктивного потенциала должны согласиться использовать приемлемые методы контрацепции, как описано в основном тексте протокола.
14. Готовность участвовать в протоколе длительного наблюдения, который требуется, если проводится терапия CAR T-клетками.

Критерии исключения:

1. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) с t(15;17).

2. Получение предыдущей химиотерапии по поводу ОМЛ или МДС, как указано ниже:

   a. Перед аферезом применяются следующие периоды отмывки: i. Гидроксимочевина: 1 день ii. Гипометилирующий агент и/или венетоклакс: 7 дней iii. Таргетная терапия малыми молекулами (включая ингибиторы тирозинкиназ): 3 периода полувыведения или 7 дней, в зависимости от того, что короче.

   iv. Ингибиторы иммунных контрольных точек или другие иммунологические агенты: 5 периодов полувыведения или 28 дней, в зависимости от того, что короче.

   v. Исследуемые продукты: 5 периодов полувыведения или 28 дней, в зависимости от того, что короче. vi. Любая другая системная химиотерапия: 14 дней vii. Аллогенная трансплантация стволовых клеток: 180 дней viii. Инфузия лимфоцитов донора (ИЛД): 60 дней ix. Краниоспинальное или тотальное облучение тела: 42 дня b. После афереза и до лимфодеплеции не допускается лечение ОМЛ и МДС, за исключением гидроксимочевины для «перекрытия» с периодом отмывки 1 день до начала режима лимфодеплеции.

3. Одновременное применение системных стероидов или иммуносупрессантов. Недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов или физиологическая заместительная терапия гидрокортизоном не являются исключающими.
4. Предыдущее лечение исследуемой генной или клеточной терапией (включая CAR-терапию).
5. Признаки или симптомы, указывающие на вовлечение ЦНС лейкозом. Оценка ЦНС должна быть проведена, если подозревается вовлечение ЦНС, чтобы исключить поражение ЦНС лейкозом.
6. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины.
7. Известная ВИЧ-инфекция или активная инфекция гепатита B или гепатита C.
8. Известный анамнез аллергии или гиперчувствительности к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и Декстран 40).
9. Сердечная недостаточность III/IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
10. Пациенты с известным анамнезом или предыдущим диагнозом неврита зрительного нерва или другого иммунологического или воспалительного заболевания, поражающего центральную нервную систему и не связанного с лейкемией или предыдущим лечением лейкемии.
11. Пациенты с сердечной аритмией или аритмиями, которые не стабильны при медикаментозном лечении, в течение 2 недель до визита скрининга/включения.
12. Любое неконтролируемое активное медицинское расстройство, которое препятствовало бы участию, как описано.
13. Признаки другого неконтролируемого злокачественного новообразования.