Terapia con cellule T CAR CD64 negli adulti con AML e/o HR-MDS recidivante e/o refrattaria

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.

2. I soggetti devono avere una delle seguenti diagnosi secondo i criteri della Classificazione Consensuale Internazionale (ICC) 2022:

   1. Leucemia Mieloide Acuta (AML).
   2. Sindrome Mielodisplastica/Leucemia Mieloide Acuta (MDS/AML).
   3. MDS con eccesso di blasti (MDS-EB).

3. AML, MDS/AML o MDS-EB refrattaria O recidivata, definite come:

   a. Malattia refrattaria i. Mancanza di almeno una PR dopo un minimo di 1 ciclo di una combinazione di agente ipometilante (HMA) e venetoclax (Ven) (Ven/HMA) OPPURE; ii. Mancanza di CRMRD- dopo un minimo di 3 cicli di Ven/HMA (MRD definita come ≥ 0,1% di blasti mediante citometria a flusso multiparametrica).

   b. Malattia recidivata i. Ricomparsa di > 5% di blasti nel midollo osseo per morfologia OPPURE; ii. ≥ 0,1% di blasti mediante citometria a flusso multiparametrica quando un precedente aspirato midollare dimostrava MRD-negatività OPPURE; iii. ≥ 0,1% di blasti mediante citometria a flusso multiparametrica ≥ 6 mesi dopo trapianto allogenico di cellule staminali E nessuna malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva che richieda terapia immunosoppressiva.

4. I soggetti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia, inclusa almeno una linea di terapia contenente Ven.
5. Documentazione dell'espressione di CD64 sui blasti mieloidi mediante citometria a flusso dopo l'ultima recidiva, come determinato da un saggio di citometria a flusso multiparametrica standardizzato e validato (Hematologics, Inc., Seattle, WA).
6. Conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≤ 25 x 10⁹/L prima dell'aferesi. È consentito l'uso di idrossiurea per raggiungere questo obiettivo.
7. Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 200/µL prima dell'aferesi OPPURE ALC < 200 µL con analisi simultanea dei sottogruppi linfocitari (conteggi di CD3, CD4 e CD8) che confermi un conteggio assoluto di CD3 ≥ 150/µL.
8. Disponibilità confermata di cellule per un trapianto di cellule staminali di salvataggio E il soggetto deve essere considerato un candidato appropriato per tale terapia secondo gli standard istituzionali.
9. I soggetti che hanno subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali devono essere ≥ 6 mesi dal trapianto ed essere senza immunosoppressione sistemica da almeno 1 maggio al momento dell'arruolamento.

10. Funzione d'organo adeguata, definita come:

    1. Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min, basata sull'Equazione della Creatinina CKD-EPI (2021).
    2. AST/ALT ≤ 5 volte il limite superiore del range normale, a meno che non sia considerato dovuto a coinvolgimento leucemico.
    3. Bilirubina ≤ 3 volte il limite superiore del range normale, a meno che il soggetto non abbia la Sindrome di Gilbert o sia considerato dovuto a coinvolgimento leucemico.
    4. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di Grado ≤ 1 e ossigeno pulsato > 92% in aria ambiente, a meno che non sia considerato dovuto a coinvolgimento leucemico.
    5. Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥ 40% confermata da ECHO/MUGA.
11. Stato di performance ECOG 0, 1 o 2.
12. Modulo di consenso informato firmato.
13. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili, come descritto nel testo principale del protocollo.
14. Disponibilità a partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine richiesto se viene somministrata la terapia CAR T.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con Leucemia Promielocitica Acuta (APL) con t(15;17)

2. Ricezione di precedente chemioterapia per AML o MDS, come segue:

   a. Prima dell'aferesi, si applicano i seguenti periodi di washout: i. Idrossiurea: 1 giorno ii. Agente ipometilante e/o venetoclax: 7 giorni iii. Terapia mirata a piccole molecole (inclusi gli inibitori delle tirosin-chinasi): 3 emivite o 7 giorni, il più breve. iv. Inibitori dei checkpoint immunitari o altri agenti immunologici: 5 emivite o 28 giorni, il più breve. v. Prodotti sperimentali: 5 emivite o 28 giorni, il più breve. vi. Qualsiasi altra chemioterapia sistemica: 14 giorni vii. Trapianto allogenico di cellule staminali: 180 giorni viii. Infusione di linfociti del donatore (DLI): 60 giorni ix. Radioterapia craniospinale o totale del corpo: 42 giorni b. Dopo l'aferesi e prima della linfodeplezione, non è consentito alcun trattamento per AML e MDS, ad eccezione dell'idrossiurea di ponte con un periodo di washout di 1 giorno prima dell'inizio del regime di linfodeplezione.

3. Uso concomitante di steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori. L'uso recente o attuale di steroidi inalatori o la sostituzione fisiologica con idrocortisone non è motivo di esclusione.
4. Trattamento precedente con terapia genica o cellulare sperimentale (inclusa la terapia CAR).
5. Segni o sintomi indicativi di coinvolgimento leucemico del SNC. Una valutazione del SNC dovrebbe essere eseguita se si sospetta coinvolgimento del SNC per escludere il coinvolgimento leucemico del SNC.
6. Donne in gravidanza o in allattamento.
7. Infezione da HIV nota o infezione attiva da Epatite B o Epatite C.
8. Storia nota di allergia o ipersensibilità agli eccipienti del prodotto in studio (albumina umana, DMSO e Destrano 40).
9. Disabilità cardiovascolare di Classe III/IV secondo la Classificazione della New York Heart Association.
10. Soggetti con storia nota o precedente diagnosi di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale, e non correlata alla leucemia o al precedente trattamento della leucemia.
11. Soggetti con aritmia cardiaca, o aritmie che non sono stabili con gestione medica, entro 2 settimane dalla visita di Screening/Arruolamento.
12. Qualsiasi disturbo medico attivo non controllato che impedirebbe la partecipazione come delineato.
13. Evidenza di un'altra neoplasia maligna non controllata.