CD64-CAR-T-Zelltherapie bei Erwachsenen mit rezidivierter und/oder refraktärer AML oder HR-MDS

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt.

2. Die Probanden müssen eine der folgenden Diagnosen gemäß den International Consensus Classification (ICC) 2022-Kriterien haben:

   1. Akute myeloische Leukämie (AML).
   2. Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie (MDS/AML).
   3. MDS mit Blastenüberschuss (MDS-EB).

3. Refraktäre ODER rezidivierte AML, MDS/AML oder MDS-EB, definiert als:

   a. Refraktäre Erkrankung i. Fehlen mindestens einer PR nach mindestens 1 Zyklus einer Kombination aus hypomethylierendem Agens (HMA) und Venetoclax (Ven) (Ven/HMA) ODER; ii. Fehlen einer CRMRD- nach mindestens 3 Zyklen Ven/HMA (MRD definiert als ≥ 0,1 % Blasten mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie).

   b. Rezidivierte Erkrankung i. Wiederauftreten von > 5 % Blasten im Knochenmark durch Morphologie ODER; ii. ≥ 0,1 % Blasten mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie, wenn eine vorherige Knochenmarkaspiration MRD-Negativität zeigte ODER; iii. ≥ 0,1 % Blasten mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie ≥ 6 Monate nach allogener Stammzelltransplantation UND keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die eine immunsuppressive Therapie erfordert.

4. Die Probanden müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben, einschließlich mindestens einer Therapielinie mit Ven.
5. Dokumentation der CD64-Expression auf myeloischen Blasten durch Durchflusszytometrie nach dem jüngsten Rezidiv, bestimmt durch einen standardisierten und validierten Multiparameter-Durchflusszytometrie-Assay (Hematologics, Inc., Seattle, WA).
6. Gesamtleukozytenzahl (WBC) ≤ 25 x 10⁹/L vor der Apherese. Hydroxyurea ist zur Erreichung dieses Wertes erlaubt.
7. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 200/µL vor der Apherese ODER ALC < 200 µL mit gleichzeitiger Lymphozyten-Subgruppenanalyse (CD3-, CD4- und CD8-Zählung), die eine absolute CD3-Zahl ≥ 150/µL bestätigt.
8. Bestätigte Verfügbarkeit von Zellen für eine Rettungs-Stammzelltransplantation UND der Proband muss gemäß institutionellen Standards als geeigneter Kandidat für eine solche Therapie eingestuft werden.
9. Probanden, die eine vorherige allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, müssen ≥ 6 Monate nach der Transplantation sein und zum Zeitpunkt der Einschreibung seit mindestens 1 Monat keine systemische Immunsuppression erhalten.

10. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

    1. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, basierend auf der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung (2021).
    2. AST/ALT ≤ 5x oberer Grenzwert des Normbereichs, es sei denn, dies wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt.
    3. Bilirubin ≤ 3x oberer Grenzwert des Normbereichs, es sei denn, der Proband hat ein Gilbert-Syndrom oder es wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt.
    4. Muss ein Mindestmaß an Lungenreserve aufweisen, definiert als ≤ Grad 1 Dyspnoe und Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft, es sei denn, dies wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt.
    5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, bestätigt durch ECHO/MUGA.
11. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
12. Unterschriebene Einwilligungserklärung.
13. Probanden mit Fortpflanzungspotenzial müssen sich einverstanden erklären, akzeptable Verhütungsmethoden zu verwenden, wie im Studienprotokoll-Haupttext beschrieben.
14. Bereitschaft, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen, das erforderlich ist, wenn eine CAR-T-Zelltherapie verabreicht wird.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit t(15;17)

2. Erhalt einer vorherigen Chemotherapie für AML oder MDS, wie folgt:

   a. Vor der Apherese gelten die folgenden Washout-Perioden: i. Hydroxyurea: 1 Tag ii. Hypomethylierendes Agens und/oder Venetoclax: 7 Tage iii. Gezielte Therapie mit kleinen Molekülen (einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren): 3 Halbwertszeiten oder 7 Tage, je nachdem, was kürzer ist.

   iv. Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder andere immunologische Wirkstoffe: 5 Halbwertszeiten oder 28 Tage, je nachdem, was kürzer ist.

   v. Prüfpräparate: 5 Halbwertszeiten oder 28 Tage, je nachdem, was kürzer ist. vi. Jede andere systemische Chemotherapie: 14 Tage vii. Allogene Stammzelltransplantation: 180 Tage viii. Donorlymphozyteninfusion (DLI): 60 Tage ix. Kraniospinale oder Ganzkörperbestrahlung: 42 Tage b. Nach Apherese und vor Lymphodepletion ist keine Behandlung für AML und MDS erlaubt, mit Ausnahme von überbrückender Hydroxyurea mit einer Washout-Periode von 1 Tag vor Beginn des Lymphodepletions-Regimes.

3. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten. Kürzliche oder aktuelle Anwendung von inhalativen Steroiden oder physiologische Substitution mit Hydrocortison ist nicht ausschließend.
4. Vorherige Behandlung mit experimenteller Gen- oder Zelltherapie (einschließlich CAR-Therapie).
5. Anzeichen oder Symptome, die auf eine ZNS-Leukämiebeteiligung hindeuten. Eine ZNS-Evaluierung sollte durchgeführt werden, wenn ein ZNS-Befall vermutet wird, um eine ZNS-Leukämiebeteiligung auszuschließen.
6. Schwangere oder stillende Frauen.
7. Bekannte HIV-Infektion oder aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
8. Bekannte Vorgeschichte von Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Prüfpräparats (Humanalbumin, DMSO und Dextran 40).
9. Kardiovaskuläre Beeinträchtigung der Klasse III/IV gemäß der New York Heart Association-Klassifikation.
10. Probanden mit bekannter Vorgeschichte oder vorheriger Diagnose von Optikusneuritis oder anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen und nicht mit Leukämie oder vorheriger Leukämiebehandlung zusammenhängen.
11. Probanden mit Herzrhythmusstörungen oder Arrhythmien, die unter medizinischer Behandlung nicht stabil sind, innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-/Einschreibungsbesuch.
12. Jede unkontrollierte aktive medizinische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde.
13. Hinweise auf eine andere unkontrollierte Malignität.