Фаза 1 исследования JV-394 аутологичных CAR T-клеток против CD94 для рецидивирующих/рефрактерных CD94+ T/NK-клеточных новообразований

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.
2. Подтверждённые T/NK-клеточные злокачественные новообразования согласно локальной гистопатологической оценке.
3. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после как минимум одной линии системной терапии или непереносимость стандартной терапии для данного вида рака.
4. Подходящие гистологические типы включают: экстранодальную NK/T-клеточную лимфому, гепатоспленальную T-клеточную лимфому, первичную кожную CD8+ агрессивную эпидермотропную цитотоксическую T-клеточную лимфому, подкожную панникулитоподобную T-клеточную лимфому, мономорфную эпителиотропную кишечную T-клеточную лимфому, энтеропатию-ассоциированную T-клеточную лимфому, первичную кожную γδ T-клеточную лимфому, периферическую T-клеточную лимфому цитотоксического типа, нодальную T/NK-клеточную лимфому, ассоциированную с вирусом Эпштейна-Барр (EBV+), и другие CD94+ T/NK-клеточные злокачественные новообразования, не указанные выше.
5. ≥50% опухолевых клеток позитивны по CD94 при проточной цитометрии или ИГХ. Историческая документация экспрессии CD94 в опухоли приемлема, если доступна. Если нет исторической документации экспрессии CD94, требуется тестирование архивной опухолевой ткани или свежей биопсии опухоли. Тестирование архивной опухолевой ткани может быть проведено методом ИГХ после получения согласия на предварительный скрининг.
6. После любой предшествующей системной противоопухолевой терапии должно пройти не менее двух недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче), или 1 неделя после предшествующей лучевой терапии до проведения лейкафереза.
7. Индекс общего состояния ECOG 0-1 (Приложение 1).
8. Для некутанных лимфом – наличие как минимум одного измеримого поражения согласно классификации Лугано 2014. Пациенты с первичными кожными вариантами должны иметь как минимум 1 измеримое поражение, оцениваемое по критериям Олсена 2021.
9. Токсичности, связанные с предшествующей терапией, должны быть стабильными и восстановленными до степени ≤1 (за исключением клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция).
10. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10^9/л.
11. Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,1×10^9/л.
12. Количество тромбоцитов ≥75×10^9/л.
13. Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥45 мл/мин.
14. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) / аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤5 верхних границ нормы (ВГН).
15. Общий билирубин ≤2 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
16. Фракция выброса левого желудочка ≥45% без признаков клинически значимого перикардиального выпота.
17. Базовая сатурация кислорода ≥92% на комнатном воздухе.
18. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенёсшие гистерэктомию, и женщины старше 45 лет, у которых не было менструации как минимум 1 год, не считаются детородными).

Критерии исключения:

1. Пациенты с агрессивным NK-клеточным лейкозом и индолентными T/NK-клеточными злокачественными новообразованиями, такими как TLGL или NK-LGL.
2. Пациенты с опухолевыми клетками в периферической крови ≥1% лимфоцитов по данным проточной цитометрии.
3. Активная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), включая пациентов с определяемыми злокачественными клетками в спинномозговой жидкости или метастазами в головном мозге. Пациенты с предшествующей лимфомой ЦНС, которая была успешно пролечена, могут быть включены, если лечение было завершено как минимум за год до включения в исследование и нет признаков заболевания на МРТ с контрастированием гадолинием на момент скрининга.
4. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 6 недель.
5. Аллогенная клеточная трансплантация в течение 3 месяцев или активная реакция «трансплантат против хозяина».
6. Анамнез любой формы первичного иммунодефицита, который, по мнению исследователя, может повлиять на эффективность CAR T-клеточного продукта.
7. Анамнез любого из следующих сердечно-сосудистых состояний в течение последних 6 месяцев: сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, коронарная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца.
8. Анамнез злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы), если только пациент не находится в состоянии ремиссии как минимум 2 года и лечение проводилось с целью излечения. Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием, чьё естественное течение или лечение (например, гормональная терапия), по мнению исследователя, не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены.
9. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов для лечения. Простые инфекции мочевыводящих путей и неосложнённый бактериальный фарингит или локализованные кожные инфекции разрешены, если наблюдается ответ на активное лечение и после консультации с главным исследователем.
10. Известный анамнез инфекции ВИЧ или гепатита B (HBsAg-положительный) или вируса гепатита C (анти-HCV-положительный). Анамнез гепатита B или гепатита C разрешён, если вирусная нагрузка не определяется при количественной ПЦР и/или тестировании нуклеиновых кислот.
11. Активное аутоиммунное (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка) или воспалительное заболевание (включая реакцию «трансплантат против хозяина»), требующее системной иммуносупрессивной терапии. Физиологическая заместительная терапия кортикостероидами до 7,5 мг преднизолона или эквивалента в сутки, а также местные и ингаляционные кортикостероиды разрешены.
12. Анамнез или наличие заболеваний ЦНС, таких как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с вовлечением ЦНС.
13. Пациенты с вовлечением лимфомы в предсердия или желудочки сердца.
14. Необходимость срочной терапии из-за масс-эффекта опухоли, такого как кишечная непроходимость или сдавление кровеносного сосуда.
15. Любое медицинское состояние, которое, вероятно, помешает оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
16. Введение живой вакцины ≤6 недель до планируемого начала кондиционирующего режима.
17. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью, из-за потенциально опасного воздействия кондиционирующей химиотерапии на плод или младенца.
18. Женщины детородного возраста и мужчины, способные к отцовству, которые не согласны использовать два метода контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после введения исследуемого препарата.
19. По мнению исследователя, пациент, вероятно, не сможет пройти все визиты или процедуры, требуемые протоколом, включая контрольные визиты, или соблюдать требования исследования для участия.
20. Пациенты, получающие любые другие исследуемые препараты.